1
Al vijf jaar werkt de assistent-professor integratieve fysiologie aan CU Boulder aan een beter begrip van een eiwit genaamd AKT, dat alomtegenwoordig is in hersenweefsel en een rol speelt bij het in staat stellen van de hersenen om zich aan te passen aan nieuwe ervaringen en nieuwe herinneringen vast te leggen.
Tot nu toe wisten wetenschappers heel weinig over wat het in de hersenen doet.
Maar in een nieuw artikel, gefinancierd door de National Institutes of Health, geven Hoeffer en zijn co-auteurs het voor het eerst in detail weer, door te laten zien dat AKT in drie verschillende variëteiten voorkomt, die zich in verschillende soorten hersencellen bevinden en die de gezondheid van de hersenen op zeer verschillende manieren beïnvloeden.
De ontdekking zou kunnen leiden tot nieuwe, meer gerichte behandelingen voor alles van glioblastoma – de hersenkanker die Sen. John McCain heeft – tot de ziekte van Alzheimer en schizofrenie.
“AKT is een centraal eiwit dat betrokken is bij een groot aantal neurologische ziekten, maar toch weten we er verbazingwekkend weinig over,” zei Hoeffer. “Ons artikel is het eerste dat uitgebreid onderzoekt wat de verschillende vormen doen in de hersenen en waar.”
Ontdekt in de jaren 1970 en het best bekend als een “oncogen” (een die, wanneer gemuteerd, kanker kan bevorderen), is AKT meer recentelijk geïdentificeerd als een belangrijke speler in het bevorderen van “synaptische plasticiteit,” het vermogen van de hersenen om cellulaire verbindingen te versterken in reactie op ervaring.
“Stel dat je een grote witte haai ziet en je bent bang en je hersenen willen een geheugen vormen van wat er aan de hand is. Je moet nieuwe eiwitten maken om dat geheugen te coderen,” zei hij. AKT is een van de eerste eiwitten die online komen, een centrale schakelaar die de geheugenfabriek aanzet.
Maar niet alle AKT’s zijn gelijk geschapen.
Voor de studie schakelde Hoeffer’s team de drie verschillende isovormen, of variëteiten, van AKT in muizen uit en observeerde hun hersenactiviteit.
Ze deden een aantal belangrijke ontdekkingen:
AKT2 wordt uitsluitend gevonden in astroglia, de ondersteunende, stervormige cellen in de hersenen en het ruggenmerg die vaak worden beïnvloed bij hersenkanker en hersenletsel.
“Dat is echt een belangrijke bevinding,” zei co-auteur Josien Levenga, die aan het project werkte als postdoctoraal onderzoeker aan CU Boulder. “Als je een medicijn zou kunnen ontwikkelen dat zich alleen richt op AKT2 zonder andere vormen te beïnvloeden, zou het effectiever kunnen zijn in het behandelen van bepaalde problemen met minder bijwerkingen.”
De onderzoekers ontdekten ook dat AKT1 alomtegenwoordig is in neuronen en de belangrijkste vorm lijkt te zijn in het bevorderen van de versterking van synapsen in reactie op ervaring, aka geheugenvorming. (Deze bevinding komt overeen met eerder onderzoek waaruit blijkt dat mutaties in AKT1 het risico op schizofrenie en andere hersenaandoeningen verhogen die worden geassocieerd met een fout in de manier waarop een patiënt ervaringen waarneemt of zich deze herinnert.)
AKT3 lijkt een sleutelrol te spelen in de groei van de hersenen, waarbij muizen waarvan het AKT3-gen tot zwijgen is gebracht kleinere hersenen vertonen.
“Hiervoor was er een aanname dat ze allemaal in principe hetzelfde deden in dezelfde cellen op dezelfde manier. Nu weten we beter,” zei Hoeffer.
Hij merkt op dat er al pan-AKT-remmers zijn ontwikkeld voor de behandeling van kanker, maar hij ziet een dag waarop medicijnen zouden kunnen worden ontwikkeld die zich richten op specifiekere versies van het eiwit (AKT1-versterkers voor Alzheimer en schizofrenie, AKT2-remmers voor kanker), waarbij de andere vormen ongemoeid worden gelaten, waardoor bijwerkingen worden voorkomen.
Meer dierlijk onderzoek is aan de gang om te bepalen wat er gebeurt met het gedrag wanneer verschillende vormen van het eiwit verkeerd gaan.
“Isovormspecifieke behandelingen houden een grote belofte in voor het ontwerpen van gerichte therapieën om neurologische ziekten te behandelen met een veel grotere doeltreffendheid en nauwkeurigheid dan die welke gebruik maken van een one-size-fits-all benadering,” concluderen de auteurs. “Deze studie is een belangrijke stap in die richting.”