Die periventrikuläre (oder subependymale) Heterotopie (PH) ist eine Fehlbildung der kortikalen Entwicklung, die dadurch verursacht wird, dass Neuronengruppen nicht aus der ventrikulären Zone in die Großhirnrinde einwandern können, Dies führt zu ektopischen Knötchen der grauen Substanz neben den Seitenventrikeln. Die Ätiologie der PH ist heterogen. Mutationen im X-chromosomalen FLNA-Gen werden bei etwa 54 % der weiblichen Patienten mit klassischer bilateraler PH gefunden.1 PH wurde auch bei Patienten mit seltenen Mutationen in autosomalen Genen und verschiedenen Mikrodeletionssyndromen beschrieben.2 Bei der X-chromosomalen PH überwiegen die Frauen, da bei den Männern eine frühe Letalität üblich ist. Obwohl die häufigste Erscheinungsform der X-chromosomalen PH eine fokale Anfallserkrankung ist, wurde eine Vielzahl anderer neurologischer Manifestationen beschrieben, darunter Legasthenie, leichte geistige Behinderung und Schlaganfall.3-5 Zusätzlich zu der hohen Häufigkeit von Leseschwäche wurden bei neuropsychologischen Tests auch Beeinträchtigungen der Verarbeitungsgeschwindigkeit und der exekutiven Funktionen bei Patienten mit PH festgestellt.3

Es gibt vereinzelte Berichte über PH bei Patienten mit einer Reihe von neuropsychiatrischen Störungen, darunter Schizophrenie, Depression, Angstzustände und Autismus.6-9 Hier berichten wir über vier Patienten mit neuropsychiatrischen Erscheinungen in Verbindung mit PH, von denen zwei eine Mutation in FLNA aufwiesen. Wir geben einen Überblick über die Literatur, die PH mit neuropsychiatrischen Erkrankungen in Verbindung bringt. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass PH eine Prädisposition für ein breites Spektrum neuropsychiatrischer Erkrankungen darstellt und dass diese Assoziation nicht spezifisch für Personen mit Mutationen im FLNA-Locus ist.

Patientin Nr. 1

Diese 22-jährige Frau stellte sich mit geistiger Behinderung (ID), einer Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und einer schnell wechselnden Stimmungsstörung vor. Die Patientin konnte vor ihrem 3. Lebensjahr nicht sprechen und besuchte in der Schule eine Sonderklasse, weil sie Probleme mit dem Rechnen und Lesen hatte. Mit 9 Jahren wurde der Verdacht auf Absence-Anfälle geäußert. Ein MRT-Scan des Gehirns zeigte eine ausgedehnte bilaterale PH (Abbildung 1). Die PH war in den Körpern und Vorderhörnern beider Seitenventrikel nahezu zusammenhängend, und auch in den Hinter- und Schläfenhörnern waren beidseitig Knötchen vorhanden. Signifikante Verhaltensprobleme begannen in der Adoleszenz; dazu gehörten Stimmungsschwankungen, Ängstlichkeit, Impulsivität, Reizbarkeit und konfrontatives Verhalten. Bei ihr wurde eine leichte Intelligenzminderung (IQ 61) und ein ASD diagnostiziert. Sie wurde in mehreren Heimen untergebracht und entwickelte oft eine unangemessen intensive Bindung zu den Mitarbeitern. Sie hatte Schwierigkeiten mit sozialen Interaktionen und verstand soziale Signale nur schlecht. Ihr Verhalten verschlechterte sich perimenstruell; sie litt unter paranoiden Ideen, akuten Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen, Albträumen, Selbstverletzungen und wurde gewalttätig. Es wurden mehrere Beruhigungsmittel, Antipsychotika und Antiepileptika ausprobiert, die jedoch nicht vertragen wurden. Mit 21 Jahren verbrachte die Patientin mehrere Monate in einer psychiatrischen Einrichtung, bevor sie in ein spezialisiertes Pflegeheim verlegt wurde. Bei der Sequenzierung ihres FLNA-Gens wurde eine neue Missense-Mutation, c.331C>G, gefunden, die den Austausch eines konservierten Rests im Protein (p.Leu111Val) vorhersagte. Die elterliche Untersuchung ergab, dass ihre Mutter ein Mosaik für dieselbe Mutation aufwies.

Patient #2

Dieses 15-jährige Mädchen stellte sich mit Angstproblemen und einer ASD vor. Ihre frühe sprachliche und motorische Entwicklung war normal. Seit dem Säuglingsalter litt sie unter schwerer Verstopfung. Die rektale Saugbiopsie war normal. Während der Grundschulzeit verweigerte sie häufig die Schule und entwickelte mehrere Phobien. Mit 11 Jahren verschlimmerten sich ihre Ängste; sie befürchtete, beim Essen oder Schlafen zu ersticken. Die Patientin hatte Schwierigkeiten, ihre Gefühle mitzuteilen, und mochte keine Veränderungen in ihrem Tagesablauf. Mit 12 Jahren wurde bei ihr eine ASD und eine leichte Dyspraxie diagnostiziert; sie hatte jedoch überdurchschnittliche schulische Fähigkeiten. Mit 14 Jahren hatte sie Panikattacken und komplexe partielle Anfälle. EEGs zeigten keine epileptische Aktivität, wiesen aber verschärfte Wellenformen in der linken Hemisphäre auf. Eine MRT-Untersuchung des Gehirns ergab eine ausgedehnte bilaterale PH (Abbildung 1). Die PH war nahezu zusammenhängend und erstreckte sich auf die vorderen, hinteren und temporalen Hörner beider Seitenventrikel. Ihre Ängstlichkeit und Impulsivität verschlimmerten sich gegen Ende ihrer Sekundarschulzeit. Es fiel ihr schwer, Kontakte zu Gleichaltrigen zu knüpfen. Sie war leicht reizbar und gelegentlich körperlich aggressiv gegenüber ihren Eltern. Ihre Angstzustände verschlimmerten sich perimenstruell. Sie äußerte Selbstmordgedanken, kratzte sich und schlug ihren Kopf gegen eine Wand, wenn sie frustriert war. Die Patientin wurde mit Fluoxetin, Levetiracetam und niedrig dosiertem Natriumpicosulfat behandelt. Die FLNA-Sequenzierung ergab eine zuvor beobachtete de novo-Deletion von 2 Basenpaaren c.7612-3delCT, die einen Frameshift und eine vorzeitige Verkürzung des Proteins voraussagte (p.Leu2537Aspfs*16).

Patientin Nr. 3

Diese 39-jährige Frau stellte sich mit geistiger Behinderung und einer akuten Psychose-Episode vor. Die Patientin hatte eine Großtante mütterlicherseits, die an Epilepsie litt. Bei der Patientin wurde im Säuglingsalter das Duane-Syndrom diagnostiziert. Ihre Entwicklung verlief bis zum Alter von 5 Jahren normal, als sie generalisierte tonisch-klonische Anfälle (GTCS) bekam. In der Folgezeit hatte sie Konzentrationsprobleme und wurde mit einer leichten ID diagnostiziert, blieb aber in der Regelschule. Mit 17 Jahren erlitt sie fokale motorische Anfälle, die ihren rechten Arm betrafen. Eine MRT-Untersuchung des Gehirns ergab mehrere PH-Knötchen auf beiden Seiten mit ausgeprägten Ventrikeln (Abbildung 1). Die PH-Knötchen befanden sich hauptsächlich in den Körpern beider Seitenventrikel, wobei einige Knötchen im rechten Hinterhorn zu sehen waren. Im Erwachsenenalter lebte die Patientin bei ihren Eltern, kümmerte sich aber selbst um sich und hatte nur wenig Anleitung. Sie klagte über Migräne, wurde bei kleinen Problemen ängstlich und hatte ein schlechtes räumliches Orientierungsvermögen. Im Alter von 37 Jahren wurde sie plötzlich zurückgezogen, abgelenkt und hochgradig erregt. Sie war unruhig, desorientiert, benötigte Hilfe beim Anziehen und bei der Körperpflege und musste von einem Ort zum anderen geführt werden. Die Sprache der Patientin wurde leise, inkohärent und sie zeigte Gedankenflucht. Sie beklagte sich, Stimmen zu hören. Die Patientin war anfangs zu verwirrt, um Fragen zu ihrer räumlichen oder zeitlichen Orientierung zu beantworten. Ihr EEG war normal, und eine erneute MRT-Untersuchung des Gehirns war unverändert. Die Sequenzierung und die Dosisanalyse von FLNA waren beide normal. Die Patientin wurde mit Risperidon behandelt, und die Symptome besserten sich langsam. Die antipsychotische Medikation wurde 1 Jahr nach Beginn der psychotischen Episode abgesetzt.

Patientin Nr. 4

Diese 22-jährige Frau stellte sich mit geistiger Behinderung und Depression vor. Die Patientin hatte einen jüngeren Bruder mit einer bipolaren Störung. Sie wurde in der 23. Schwangerschaftswoche und 4 Tagen geboren und verbrachte 4 Monate auf der neonatologischen Intensivstation. In der Kindheit wurden bei ihr eine leichte geistige Behinderung, Legasthenie, Dyspraxie und eine leichte Hemiparese rechts diagnostiziert. Sie besuchte eine Regelschule, hatte aber Probleme mit der Aufmerksamkeit, der Feinmotorik und dem Lesen. Mit 13 Jahren begann sie unter Migräne, Stimmungsschwankungen und geringem Selbstwertgefühl zu leiden. Mit 15 nahm sie eine Überdosis Schmerzmittel und wurde mit einer Depression diagnostiziert. In den folgenden Jahren nahm sie mehrere weitere Überdosen ein. Mit 16 begann die Patientin, nicht mehr zu reagieren, und es wurde vermutet, dass es sich um fokale Anfälle handelte. Sie hatte auch gelegentlich generalisierte tonisch-klonische Anfälle (GTCS). Eine MRT-Untersuchung des Gehirns im Alter von 18 Jahren ergab eine bilaterale PH (Abbildung 1). In den Körpern beider Seitenventrikel wurden mehrere PH-Knötchen festgestellt. Ein 24-Stunden-EEG zeigte Episoden einer Verlangsamung der linken Hemisphäre, die auf eine zerebrale Dysfunktion hindeuteten, aber keine epileptische Aktivität. Sie wurde mit Lamotrigin, Pregabalin und Venlafaxin behandelt. Mit 22 Jahren litt die Patientin weiterhin unter schlechter Stimmung, Stimmungsschwankungen und Schlafstörungen. Sie entwickelte leichte psychotische Züge, darunter irrationale Gedanken, Paranoia sowie visuelle und auditive Halluzinationen. Ihr Karyotyp sowie die Sequenzierung und Dosierungsanalyse von FLNA ergaben keine Anomalien.

Diskussion

Neuropsychiatrische Erkrankungen sind eine unterschätzte Komplikation der PH. Frühere klinische Berichte über Patienten mit PH haben sich im Allgemeinen auf andere neurologische Folgen konzentriert, wie Krampfanfälle, Legasthenie und geistige Behinderung. Im Gegensatz dazu haben wir die schwerwiegenden Auswirkungen von Verhaltensstörungen und psychiatrischen Problemen auf das Leben einiger Menschen mit PH hervorgehoben. Wir haben die Literatur durchsucht und insgesamt 20 weitere Patienten mit PH und einer Reihe von psychiatrischen Problemen gefunden, die überwiegend als Einzelfälle berichtet wurden (Tabelle 1). Zu den Diagnosen gehörten psychotische Erkrankungen,1,6,10-14 Depressionen,7,15,16 Angstzustände,8,17 Verhaltensprobleme,18-21 Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS),22 und Autismus.9 Obwohl dieses Spektrum an Störungen sehr unterschiedlich ist, lassen diese Berichte auf einen Zusammenhang zwischen PH und psychiatrischen Erkrankungen schließen. Das Alter beim Auftreten der psychiatrischen Symptome reichte von der Kindheit bis zum späten mittleren Alter, wobei viele Patienten erst im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter auftraten. Bei unseren vier Patienten waren die Frauen leicht in der Überzahl (9M:15F). Das Ausmaß der PH variierte von einzelnen Knoten bis hin zu bilateralen, zusammenhängenden Ablagerungen. Mindestens 11 der Patienten wiesen zusätzliche MRT-Anomalien auf, darunter Ventrikelvergrößerungen, Kleinhirnanomalien, schizencephale Spaltbildungen und kortikale Dysplasien. Patienten mit signifikanten zusätzlichen MRT-Anomalien hatten tendenziell eine stärkere intellektuelle Beeinträchtigung.

Trotz dieser Fallberichte fehlt es an belastbaren epidemiologischen Beweisen für einen Zusammenhang zwischen PH und psychiatrischen oder Verhaltensstörungen. In einer Studie, in der MRT-Gehirnscans von 55 Personen mit Schizophrenie und 75 Kontrollpersonen ausgewertet wurden, wurde nur bei einem Patienten eine PH festgestellt, bei den Kontrollpersonen jedoch nicht.23 In ähnlicher Weise wurde in einer Studie mit MRT-Gehirnscans von 85 Kindern mit ADHS und 95 gesunden Kontrollpersonen bei zwei Patienten eine PH festgestellt, bei den Kontrollpersonen jedoch nicht.22 Es bleibt möglich, dass die PH ein zufälliger Befund bei Patienten mit allgemeinen psychiatrischen oder Verhaltensproblemen ist. Viele der berichteten Patienten hatten eine ID (10/24) und/oder eine Epilepsie in der Vorgeschichte (15/24, einschließlich derjenigen mit einem abnormalen EEG), die Risikofaktoren für psychiatrische Erkrankungen sind.24,25 Dies macht es schwierig festzustellen, ob die PH kausal ist oder ob die psychiatrischen Probleme nur unspezifische Komplikationen der ID und/oder Epilepsie waren. Bei mindestens einem der zuvor berichteten Patienten bestand ein klarer zeitlicher Zusammenhang zwischen den Anfällen und der Verschlimmerung seiner Verhaltensprobleme.18

Neben der PH wurden bei Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen auch andere Formen neuronaler Heterotopien festgestellt. Subkortikale Heterotopien der grauen Substanz wurden bei Patienten mit Psychosen26 und bipolarer Störung festgestellt.27 In einer neuropathologischen Studie wurden subkortikale, periventrikuläre, hippokampale und zerebelläre Heterotopien bei autistischen Patienten, nicht aber bei altersgleichen Kontrollpersonen gefunden.9 Subtile zytoarchitektonische Anomalien wurden auch im entorhinalen Kortex28,29 und in der neokortikalen weißen Substanz30-32 bei einigen Patienten mit Schizophrenie beobachtet. Diese Befunde sind besonders interessant angesichts der sich abzeichnenden Assoziationen zwischen Genen, die an der neuronalen Migration beteiligt sind, und Phänotypen wie Schizophrenie, Autismus und Legasthenie.33-35 Es ist möglich, dass einige PH-Patienten zusätzliche zytoarchitektonische Anomalien aufweisen, die unterhalb der Auflösung der derzeitigen Scantechnologie liegen. Dies wird durch den Patienten mit 22q11.2-Deletionssyndrom und PH veranschaulicht, der bei der Obduktion mehrere mikroskopische heterotope Knoten in den Frontallappen aufwies.13

Die Ergebnisse der FLNA-Analyse bei unseren vier PH-Patienten deuten darauf hin, dass die neuropsychiatrische Erkrankung nicht spezifisch für Personen mit Mutationen am FLNA-Lokus ist. Wir waren beeindruckt von den ähnlichen Merkmalen der beiden in diesem Bericht beschriebenen Patienten mit FLNA-Mutationen. Dazu gehörten Angstzustände, gedrückte Stimmung, gestörte soziale Interaktionen, Gewaltausbrüche, Selbstverletzungen und eine perimenstruelle Verschlimmerung der Symptome. Diese gemeinsamen Merkmale können zufällig sein, aber sie lassen die interessante Möglichkeit aufkommen, dass FLNA-Mutationsträger mit PH besonders anfällig für diese Probleme sein könnten. Unsere vier Fälle wurden jedoch retrospektiv auf der Grundlage der Überprüfung ihrer klinischen Aufzeichnungen berichtet. Dies macht es schwierig, konsistente oder umfassende psychiatrische Untersuchungen des mentalen Status durchzuführen. Zukünftige Arbeiten in diesem Bereich würden von einer prospektiven Datenerhebung und der Anwendung formaler Diagnosekriterien profitieren, um festzustellen, ob spezifische psychiatrische Störungen bei PH-Patienten konsequent diagnostiziert werden. Nur bei zwei bisher berichteten PH-Patienten mit neuropsychiatrischen Problemen wurde ein FLNA-Test durchgeführt: bei einem Patienten mit bilateraler, nahezu zusammenhängender PH und einer Vorgeschichte von Depressionen, dessen Sequenzierung negativ war,15 und bei einem zweiten Patienten mit klassischer bilateraler PH und Episoden von Delirium, bei dem eine Spleißstellenmutation bestätigt wurde.1 In den meisten Fällen wurde die Ätiologie der PH nicht angegeben.

Zusammenfassend haben wir neuropsychiatrische Erkrankungen als mögliche Folge von PH hervorgehoben. Kliniker müssen auf die Möglichkeit achten, dass Patienten mit PH verhaltensbezogene und psychiatrische Komplikationen aufweisen. Einige Aspekte dieser Beziehung sind noch unklar, insbesondere die Prävalenz psychiatrischer Morbidität bei PH-Patienten und die Frage, wie Verhaltensmerkmale durch die zugrunde liegende genetische Ursache der PH beeinflusst werden. In Zukunft werden prospektive Längsschnittstudien von Patienten mit neuronalen Migrationsstörungen, die eine systematische Bewertung ihrer molekularen Ätiologie und eine strukturierte psychologische Beurteilung umfassen, zur Klärung dieser Fragen beitragen.