2. Februar 2017, von NCI-Mitarbeitern

Die Ergebnisse einer klinischen Studie deuten darauf hin, dass ein zielgerichtetes Medikament, das in Verbindung mit einem radioaktiven Isotop zur Abtötung von Tumorzellen eingesetzt wird, bald eine neue Behandlungsmöglichkeit für einige Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NETs) darstellen könnte.

Die Patienten in der Phase-III-Studie hatten Tumore, die trotz der Behandlung mit Standard-Erstlinientherapien fortgeschritten waren. Diejenigen, die mit dem neuen Medikament 177Lu-Dotatate behandelt wurden, lebten wesentlich länger, ohne dass ihr Krebs fortschritt, als Patienten, die hohe Dosen von Octreotid LAR (Sandostatin® LAR Depot) erhielten.

Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass das Medikament die Lebenserwartung der Patienten insgesamt verbessern könnte. Es ist jedoch eine längere Nachbeobachtung erforderlich, bevor klar ist, ob dies der Fall ist, sagte der Studienleiter, Dr. Jonathan Strosberg vom Moffitt Cancer Center in Tampa, FL.

Die Ergebnisse wurden am 12. Januar im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht.

Die Studienteilnehmer hatten fortgeschrittene neuroendokrine Tumore, die ihren Ursprung im mittleren Teil des Magen-Darm-Trakts hatten, so genannte Mitteldarm-NETs. Nur wenige Behandlungen haben sich bei Patienten mit Mitteldarm-NETs, die auf Standardtherapien nicht mehr ansprechen, als wirksam erwiesen, sagte Dr. Strosberg.

Insbesondere angesichts der begrenzten Nebenwirkungen, die in der Studie beobachtet wurden, sind die Studienergebnisse „sehr ermutigend“, fuhr er fort.

Auf der Grundlage früherer Studiendaten und kleinerer Studien, die vor allem in Europa durchgeführt wurden, wird 177Lu-Dotatate derzeit von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Patienten mit NETs im Mitteldarm sowie mit NETs in verschiedenen anderen Teilen des Gastrointestinaltrakts geprüft.

Targeting und Abtöten von NET-Zellen

NETs haben ihren Ursprung in neuroendokrinen Zellen, die weitgehend Nervenzellen ähneln, sich aber wie endokrine oder hormonproduzierende Zellen verhalten. Neuroendokrine Zellen spielen wichtige physiologische Funktionen in der Lunge und im Magen-Darm-Trakt.

Obwohl mindestens 40 verschiedene Arten von NETs identifiziert wurden, darunter auch gutartige Formen, sind diese Tumoren relativ selten. Sie sind auch für ihr vielfältiges oder heterogenes Verhalten berüchtigt, selbst unter denen, die sich an derselben anatomischen Stelle bilden.

NETs, die sich im Mitteldarm bilden – typischerweise definiert als der Bereich vom mittleren Teil des Dünndarms (Jejunum) bis zum Anfang des Dickdarms (aufsteigender Dickdarm) – sind die häufigsten krebsartigen NETs. Patienten, die metastasierende Mitteldarm-NETs entwickeln, haben eine schlechte Prognose, wobei nur etwa die Hälfte 5 Jahre oder länger überlebt.

Die meisten derzeitigen Therapien für NETs machen sich die Tatsache zunutze, dass diese Tumore Rezeptoren für ein Hormon namens Somatostatin überexprimieren. Wenn Somatostatin an diese Rezeptoren bindet, verhindert es, dass die Zellen übermäßige Mengen anderer Hormone wie Serotonin und Wachstumshormone freisetzen.

Neben anderen Problemen können NETs große Mengen an Hormonen in das Blut freisetzen, was zahlreiche Probleme wie Durchfall und Hitzewallungen verursacht – ein Zustand, der als Karzinoid-Syndrom bekannt ist.

Somatostatin selbst verweilt nur wenige Stunden im Blutkreislauf. Daher sind verschiedene Formulierungen oder Analoga von Somatostatin, die länger im Blutkreislauf verbleiben können, zur Grundlage der Behandlung von neuroendokrinen Tumoren geworden.

Die derzeit von der FDA zugelassenen Somatostatin-Analoga wie Octreotid LAR stabilisieren jedoch in erster Linie nur die Tumoren und verzögern ihr Wachstum, anstatt sie zu verkleinern, erklärte Dr. Strosberg.

177Lu-Dotatate unterscheidet sich von anderen Somatostatin-Analoga, die zur Behandlung von NETs eingesetzt werden, in einem wichtigen Punkt: Es enthält ein radioaktives Isotop.

Die somatostatinanaloge Komponente des Medikaments ist Octreotat, das eine stärkere Affinität als andere Somatostatin-Analoga für einen Schlüsselrezeptor auf NET-Zellen hat, so Dr. Strosberg. Das radioaktive Isotop, mit dem es verbunden ist, ist 177Lutetium.

Zweikomponenten-Somatostatin-Analoga sind nicht neu. Sie werden auch als bildgebende Mittel zur Lokalisierung von Tumoren mit Hilfe von PET-Scans getestet, und mindestens eines wurde von der FDA für diesen Zweck zugelassen.

Im Fall von 177Lu-Dotatate spielt das radioaktive Isotop jedoch eine therapeutische Rolle: Sobald es in das Tumorgewebe gelangt, erklärt Dr. Strosberg, hat das Medikament eine viel stärkere zelltötende oder zytotoxische Wirkung als herkömmliche Somatostatin-Analoga.

Verbessertes Tumoransprechen und Überleben

In der Studie wurden 229 Patienten mit metastasierten Mitteldarm-NETs, die auf ein Somatostatin-Analogon ansprachen, nach dem Zufallsprinzip entweder 177Lu-Dotatate oder hochdosiertes Octreotid LAR zugewiesen.

Patienten, die 177Lu-Dotatate erhielten, bekamen auch eine Standarddosis Octreotid zur Kontrolle der Symptome. Hochdosiertes Octreotid LAR wird bei dieser Patientengruppe nicht als Standardbehandlung angesehen, so Dr. Strosberg. Da es aber in der Klinik häufig auf diese Weise eingesetzt wird, hielten die Studienleiter und die Zulassungsbehörden es für eine „vernünftige Wahl“ zur Verwendung in der Kontrollgruppe, erklärte er.

Die Studie mit der Bezeichnung NETTER-1 wurde vom Hersteller des Medikaments, dem französischen Unternehmen Advanced Accelerator Applications, finanziert und hauptsächlich in Krankenhäusern in den Vereinigten Staaten und Europa durchgeführt.

20 Monate nach Beginn der Behandlung war die Krankheit bei etwa 65 % der Patienten in der 177Lu-Dotatat-Gruppe und nur bei 11 % in der Kontrollgruppe noch nicht fortgeschritten. Insgesamt kam es bei 18 % der Patienten in der 177Lu-Dotatat-Gruppe zu einer signifikanten Tumorverkleinerung, während dies in der Octreotid-LAR-Gruppe nur bei 3 % der Fall war.

Historisch gesehen ist ein Ansprechen des Tumors bei diesen Patienten selten. Daher sind die zweistelligen Ansprechraten in dieser Studie „sehr hoch“, sagte er.

Bei den Patienten in der hochdosierten Octreotid-LAR-Gruppe gab es fast doppelt so viele Todesfälle wie in der 177Lu-Dotatat-Gruppe: 26 gegenüber 14. Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass 177Lu-Dotatat „wahrscheinlich eine Auswirkung auf das Überleben hat“, so Dr. Strosberg. „

Angesichts der heterogenen Natur von NETs war es wichtig, eine Phase-III-Studie mit dieser Therapie ausschließlich bei Patienten mit Mitteldarm-NETs durchzuführen, sagte Dr. Electron Kebebew, M.D, Leiter der Abteilung für endokrine Onkologie im Krebsforschungszentrum des NCI.

Die Ergebnisse der Studie sind bedeutsam und stellen eine neue Behandlungsalternative für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung dar“, sagte er.

Dr. Kebebew wies jedoch darauf hin, dass mehr Daten erforderlich sind, um besser zu verstehen, wer am ehesten von einer Behandlung mit 177Lu-Dotatate profitieren kann. Patienten konnten an der Studie teilnehmen, wenn ihre Krankheit innerhalb von 3 Jahren nach Beginn der Behandlung fortgeschritten war, bemerkte er.

Der Einschluss von Patienten mit einem relativ langen Intervall bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung könnte die Daten zum progressionsfreien Überleben oder zum Gesamtüberleben im Vergleich zu den Ergebnissen von Studien, die andere Therapien testen, verzerrt haben, sagte Dr. Kebebew.

Nebenwirkungen bisher begrenzt

Somatostatin-Analoga, die mit radioaktiven Isotopen in Verbindung gebracht werden, können ernsthafte Nierenprobleme verursachen, aber bis jetzt gab es zumindest in der NETTER-1-Studie keine Hinweise auf dieses Problem.

Obwohl bei mehr Patienten, die 177Lu-Dotatat erhielten, Nebenwirkungen auftraten, waren schwere toxische Wirkungen begrenzt und überschaubar, erklärte Dr. Strosberg.

Es wird wichtig sein, die Patienten langfristig zu überwachen, sagte Dr. Kebebew, denn „wir haben gesehen, dass die Nierenfunktion der Patienten nach der Behandlung mit diesen Wirkstoffen zunehmend abnimmt“.

Das häufigste Problem im Zusammenhang mit der Behandlung in der Studie waren Übelkeit und Erbrechen. Diese Probleme wurden jedoch in der Regel nicht durch 177Lu-Dotatat verursacht, sondern durch die begleitende Infusion eines Cocktails von etwa 20 Aminosäuren, die helfen sollen, Nierenschäden zu verhindern, so Dr. Strosberg.

Außerhalb der Studie erhalten Patienten, die in Europa behandelt werden – wo 177Lu-Dotatat entwickelt wurde und weithin untersucht worden ist – in der Regel Infusionen mit nur zwei Aminosäuren zusammen mit dem Medikament und erleben viel weniger Übelkeit, fuhr er fort.

Im Juni 2016 gewährte die FDA dem von Advanced Accelerator Applications eingereichten Antrag auf ein neues Medikament für 177Lu-Dotatate eine vorrangige Prüfung, was bedeutet, dass sie ihren Prüfprozess beschleunigen würde.

Aber Ende letzten Jahres forderte die Behörde Überarbeitungen der Daten zur Unterstützung des Antrags sowie zusätzliche Daten zur Sicherheit des Medikaments und seiner Wirkung in verschiedenen Patientenuntergruppen, was ihre Entscheidung über die Zulassung des Medikaments verzögerte.