Synopsis

Natriumcromoglycat (Cromolyn-Natrium; FPL 670)2 ist ein synthetisches Bischromon-Derivat, das zur Prophylaxe und unterstützenden Behandlung von Bronchialasthma empfohlen wird. Es ist nicht für die Behandlung akuter Anfälle bestimmt. Natriumcromoglycat besitzt keine direkten entzündungshemmenden oder bronchienerweiternden Eigenschaften, aber wenn es vor einer bronchialen Antigenprobe bei Asthmatikern inhaliert wird, hemmt es zumindest teilweise die Entwicklung einer allergischen Bronchialreaktion.

Natriumcromoglycat wirkt vermutlich durch Stabilisierung der Mastzellmembranen und hemmt dadurch die Freisetzung pharmakologischer Mediatoren der Anaphylaxie, wenn die Zellen selektiv ausgelöst werden. In experimentellen Studien an Allergikern hat sich gezeigt, dass Natriumcromoglycat die Entwicklung sowohl der unmittelbaren als auch der späten antigeninduzierten asthmatischen Reaktionen hemmt; im Gegensatz dazu hemmen oral oder inhalativ verabreichte Kortikosteroide nur die späte Reaktion.

Zahlreiche kontrollierte Kurzzeit-Therapiestudien haben die Überlegenheit von prophylaktisch verabreichtem Natriumcromoglycat gegenüber Placebo bei Kindern und Erwachsenen mit Bronchialasthma gezeigt. Die meisten Langzeitstudien waren nicht placebokontrolliert, aber in den wenigen Studien, in denen dies der Fall war, hat Natriumcromoglycat die Symptome über einen langen Zeitraum kontrolliert, wenn es in Verbindung mit einer konventionellen antiasthmatischen Therapie eingesetzt wurde. Unter Berücksichtigung derjenigen, die auf Placebo ansprachen, wurden etwa 50 % der Patienten, die Natriumcromoglycat erhielten, durch das Medikament angemessen kontrolliert.

Der Grad der symptomatischen Verbesserung der Asthmasymptome variierte beträchtlich zwischen den einzelnen Studien und Personen, und der objektive Nachweis einer Verbesserung war manchmal minimal oder fehlte bei Patienten, die sich subjektiv verbesserten. Diese Unterschiede können mit dem Studiendesign und den unterschiedlichen klinischen Merkmalen der Studienpopulation zusammenhängen. Prophylaktisches Natriumcromoglycat ist für einige wenige Patienten von beträchtlichem und für viele von gewissem Nutzen.

Junge Patienten, die zwischen mäßigen bis schweren Asthmaanfällen relativ beschwerdefrei sind, sprechen oft darauf an. Es gibt eine Tendenz zu einem häufigeren Ansprechen bei Patienten mit eindeutigen Hinweisen auf eine Allergie, bei denen die Allergie ein dominanter ursächlicher Faktor für ihr Asthma ist, und bei Patienten, bei denen das Medikament eine erhebliche Verbesserung der Atemwegsobstruktion nach dem Training bewirkt, aber es gibt immer noch keinen klaren Hinweis darauf, wie man diejenigen auswählt, die am meisten von der Behandlung profitieren werden. Das Fehlen einer nachweisbaren Allergie schließt ein günstiges Ansprechen nicht aus, ebenso wenig wie ihr Vorhandensein ein solches gewährleistet.

Die Natriumcromoglycat-Therapie kann eine allmähliche und vorsichtige Verringerung der Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden oder deren vollständige Absetzung bei einigen wenigen Patienten ermöglichen.

Nebenwirkungen waren im Allgemeinen selten, leicht und vorübergehend; am häufigsten wurde über lokale Reizungen des Rachens und der Luftröhre berichtet. Ein Hautausschlag ist selten aufgetreten. In Langzeitstudien am Menschen gab es keine Hinweise darauf, dass Natriumcromoglycat radiologische Veränderungen in der Lunge oder irgendwelche Nieren-, Leber- oder hämatologischen Anomalien verursacht hat.

Pharmakologische Studien

Studien an Versuchstieren haben gezeigt, dass Natriumcromoglycat keine direkte bronchienerweiternde Wirkung und keine entzündungshemmenden oder steroidähnlichen Eigenschaften hat. Es wirkt nicht gegen die Wirkungen von Histamin, SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis), Serotonin, Bradykinin, Acetylcholin oder Prostaglandinen F2α und E1. Natriumcromoglycat ist jedoch in der Lage, bestimmte anaphylaktische Reaktionen bei Tieren und bronchiale Reaktionen auf inhalierte Antigene beim Menschen zu hemmen, sofern es vor der Antigenprobe verabreicht wird. Eine geringe oder gar keine Hemmung der allergischen Reaktion tritt auf, wenn das Medikament nach der Antigenprovokation verabreicht wird.

Man nimmt an, dass die Wirkungsweise von Natriumcromoglycat bei Bronchialasthma mit der vorübergehenden Stabilisierung der Mastzellmembranen zusammenhängt, obwohl die genaue Wirkung auf zellulärer Ebene noch nicht bekannt ist. Der Wirkstoff beeinträchtigt weder die Fähigkeit der Antikörper, Mastzellen zu sensibilisieren, noch die Interaktion von Antigenen mit zellfixierten Antikörpern, sondern wirkt wahrscheinlich in einem darauf folgenden Stadium, um die Freisetzung pharmakologischer Mediatoren der Anaphylaxie zu verhindern, wenn die Zellen selektiv ausgelöst werden. Studien an verschiedenen Versuchsmodellen haben gezeigt, dass das gemeinsame Merkmal der Natriumcromoglycat-Aktivität die Mastzellen und nicht ein bestimmter Antikörpertyp sind. Bei der Ratte wurde festgestellt, dass Natriumcromoglycat die Zerstörung von Mastzellen und die Freisetzung von Histamin hemmt, die sowohl durch reaginische (IgE) als auch durch nicht-reaginische (IgGa) Antikörper vermittelt wird, die Freisetzung von SRS-A aus sensibilisierten Leukozyten wurde jedoch nicht beeinflusst. In ähnlicher Weise hemmte Natriumcromoglycat in gehacktem menschlichem Lungengewebe, das passiv mit menschlichem reaginischem Serum sensibilisiert wurde, die Freisetzung von Histamin und SRS-A nach einer Provokation mit dem entsprechenden Antigen, hatte aber keine nennenswerte Wirkung auf die Freisetzung von Histamin aus aktiv sensibilisierten menschlichen Leukozyten.

Andere Studien haben gezeigt, dass Natriumcromoglycat auch die Mastzelldegranulation und die Freisetzung von Histamin hemmen kann, die durch nicht-antigene Stimuli wie Phospholipase A, Verbindung 48/80 und Dextran ausgelöst werden. Die Hemmung sowohl der immunologisch als auch der nicht-immunologisch induzierten Mediatorfreisetzung lässt sich am besten durch eine Stabilisierung der Mastzellmembranen erklären.

Eine weitere Erkenntnis, dass Natriumcromoglycat beim Menschen die durch α-adrenerge Rezeptorstimulation induzierte Bronchialverengung in Gegenwart einer β-adrenergen Rezeptorblockade hemmt, deutet darauf hin, dass der Wirkstoff auch mit adrenergen Mechanismen interagieren oder Mastzellen gegenüber der Wirkung der α-adrenergen Rezeptorstimulation stabilisieren könnte. Obwohl schlüssige Beweise für eine solche Wirkung fehlen, ist dieses Ergebnis im Hinblick auf die Möglichkeit, dass eine Beeinträchtigung der adrenergen Kontrollmechanismen mit der Hyperreaktivität der glatten Muskulatur bei Asthma zusammenhängt, von Interesse. Bei einigen Patienten wurde eine Verringerung der Überempfindlichkeit gegenüber Histamin beobachtet, in der Regel nach längerer Verabreichung von Natriumcromoglycat, was die Möglichkeit aufwirft, dass das Medikament auch eine direkte Wirkung auf die glatte Bronchialmuskulatur haben könnte. Diese Wirkung könnte jedoch eher eine Folge der antiallergischen Wirkung des Arzneimittels und einer allgemeinen Verbesserung der Lungenfunktion sein als eine direkte stabilisierende Wirkung auf die glatte Muskulatur.

Experimentelle Studien am Menschen

Experimentelle Studien an allergischen Probanden haben gezeigt, dass die Inhalation von Natriumcromoglycat vor einer Antigenexposition die Entwicklung von unmittelbaren (Typ I) IgE-vermittelten allergischen Bronchialreaktionen zumindest teilweise hemmt. Diese schützende Wirkung war bei der Inhalation des Arzneimittels sowohl 1 Minute als auch 1 Stunde vor der Antigenprovokation zu beobachten, wurde jedoch bei der Inhalation 1, 6 und 15 Minuten nach der Antigenprovokation zunehmend weniger wirksam. In den meisten Studien wurde bei der Mehrheit der Patienten eine vollständige oder teilweise Hemmung der bronchialen Sofortreaktionen (gemessen an den Veränderungen der bronchialen Reaktion) festgestellt, und kontrollierte Studien haben die Überlegenheit von Natriumcromoglycat gegenüber Placebo gezeigt. In einer Studie wurde jedoch berichtet, dass Natriumcromoglycat die antigeninduzierte asthmatische Reaktion nur bei 2 von 13 Patienten wirksam hemmte. Der Grund für die geringere Wirksamkeit des Arzneimittels in dieser Studie ist unklar, könnte aber mit Unterschieden in der Methode und Dauer der Messung der bronchialen Reaktion, der Verabreichungsmethode und den für die bronchiale Herausforderung verwendeten Antigenen zusammenhängen. Auch das Ausmaß und die Dauer des Schutzes durch Natriumcromoglycat hängen vom Grad der bronchialen Empfindlichkeit gegenüber spezifischen Antigenen ab, und dieser ist bei den einzelnen Patienten unterschiedlich.

Natriumcromoglycat unterdrückt nicht nur bronchiale Sofortreaktionen auf Antigene, sondern hemmt nachweislich auch die Entwicklung von Spätreaktionen, einschließlich obstruktiver Spätreaktionen vom Typ III bei nicht-atopischen Personen und obstruktiver Spätreaktionen, die nicht vom Typ III sind, bei atopischen Personen. Bei Patienten mit allergischer Lungenaspergillose oder Doppelreaktionen auf die Inhalation von Hausstaub beispielsweise hemmte die vorherige Inhalation von Natriumcromoglycat die Entwicklung sowohl der asthmatischen Sofort- als auch der Spätreaktionen. Bei diesen Patienten war die schützende Wirkung des Arzneimittels auf die Spätreaktion offensichtlich auf die Unterdrückung der einleitenden Typ-I-Reaktion zurückzuführen. Bei Patienten mit Asthma und/oder Alveolitis aufgrund von Geflügelsensibilität hemmte Natriumcromoglycat jedoch die Entwicklung von asthmatischen und fiebrigen Spätreaktionen des Typs III, selbst wenn keine einleitende Typ-I-Reaktion auftrat. Dies deutet darauf hin, dass die blockierende Wirkung auf späte asthmatische Reaktionen vom Typ III nicht unbedingt auf die Hemmung der vorangegangenen Auslösereaktion vom Typ I zurückzuführen ist, auch wenn bisher noch keine Beweise für eine direkte Wirkung auf allergische Mechanismen vom Typ III vorliegen. Bei einem Vergleich der Wirkungen von Natriumcromoglycat mit oral (Prednisolon) oder inhalativ (Beclometasondipropionat) verabreichten Kortikosteroiden hat sich gezeigt, dass Natriumcromoglycat sowohl die sofortige als auch die späte antigeninduzierte asthmatische Reaktion hemmt, während Kortikosteroide nur die späte Reaktion hemmen und nur eine geringe oder gar keine Wirkung auf die sofortige Reaktion haben.

Pharmakokinetische Studien am Menschen haben gezeigt, dass Natriumcromoglycat bei oraler Verabreichung nur sehr schlecht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Nach Inhalation des pulverförmigen Arzneimittels erreichen weniger als 10 % der inhalierten Dosis die Lunge, der Rest wird im Mund und im Oropharynx abgelagert und dann geschluckt. Die Menge, die tatsächlich in die Lunge gelangt, hängt bis zu einem gewissen Grad vom Grad der Atemwegsobstruktion ab, da bei Patienten mit geringem Inspirationsfluss weniger Arzneimittel aufgenommen wird. Sobald Natriumcromoglycat die Lunge erreicht hat, wird es rasch resorbiert und unverändert über den Urin und die Galle ausgeschieden. Die Ausscheidung aus der Lunge erfolgt rasch, da etwa 97 % der inhalierten Dosis mit einer Geschwindigkeit ausgeschieden werden, die einer Halbwertszeit von 0,6 Stunden entspricht; der Rest wird mit einer langsameren Geschwindigkeit ausgeschieden, die einer Halbwertszeit von 1,5 Stunden entspricht.

Therapiestudien

Eine große Zahl placebokontrollierter Kurzzeitstudien hat die Überlegenheit von Natriumcromoglycat gegenüber Placebo bei Patienten mit Asthma unterschiedlicher Schwere und Ätiologie gezeigt. Die meisten dieser Studien stützten sich weitgehend auf die subjektive Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels. Bei 34 bis 100 % der Asthmapatienten wurde während der Kurzzeitbehandlung ein gewisser Grad an Verbesserung festgestellt. Subjektive Verbesserungen, die auf Veränderungen der Häufigkeit und des Schweregrads von Symptomen wie Keuchen, Engegefühl in der Brust, Atemnot, Schlafstörungen, Husten und der Zahl der Asthmaanfälle beruhen, standen häufig nicht in engem Zusammenhang mit Veränderungen der Lungenfunktion, die durch Spirometrie bei jedem wöchentlichen oder vierzehntägigen Besuch in der Klinik gemessen wurden. Die subjektive Verbesserung korrelierte jedoch konsequenter mit anderen objektiven Kriterien, wie z.B. der geringeren Notwendigkeit einer Begleittherapie.

In den meisten der vor 1970 veröffentlichten Therapiestudien von Natriumcromoglycat bei Asthma wurden 0,1 mg Isoprenalin mit jeder 20 mg-Dosis Natriumcromoglycat verabreicht, um den gelegentlichen vorübergehenden Bronchospasmus zu verhindern, der durch die Inhalation eines Trockenpulvers entsteht. Da gut durchgeführte Langzeitstudien darauf hindeuten, dass das zugesetzte Isoprenalin nur einen geringen therapeutischen Nutzen hat, wurden die Ergebnisse von Studien, in denen Natriumcromoglycat allein oder zusammen mit Isoprenalin verwendet wurde, gemeinsam erörtert.

Studiendesign

Alle Kurzzeit-Therapieversuche mit Natriumcromoglycat bei Asthma stützten sich mehr oder weniger auf die von den Patienten selbst in Tagebüchern aufgezeichneten symptomatischen Veränderungen. Dies wurde im Allgemeinen durch eine unabhängige klinische Beurteilung und seltener durch physiologische Messungen der Lungenfunktion ergänzt. Bei der Bewertung der einzelnen subjektiven Symptome und bei der Bestimmung und Darstellung der Wirksamkeit der Behandlung gab es zwischen den Studien erhebliche Unterschiede. Der Vergleich der in den verschiedenen Studien erzielten Ergebnisse wird dadurch erschwert, dass es keine allgemein anerkannte Methode zur Einstufung von Asthma und keine objektiven Begriffe zu seiner Definition gibt, dass die Kriterien für das Ausmaß der Verbesserung unterschiedlich sind, dass die Studienpopulation unterschiedlich zusammengesetzt ist und unterschiedliche Merkmale aufweist, dass die Tests auf allergische Faktoren unterschiedlich gründlich durchgeführt werden, dass die Standard-Routine-Medikamente und die Grundsätze für die Änderung ihrer Dosierung unterschiedlich sind und dass Daten über das Ausmaß der Reversibilität der Atemwegsobstruktion fehlen. Auch war das Design einiger Studien unzureichend, da es weder eine „Einlaufphase“ noch eine Berücksichtigung eines „Carry-over“-Effekts gab.

Symptomatische Verbesserung

Studien, in denen Ergebnisse für einzelne Patienten vorgelegt wurden, lieferten die nützlichsten Informationen über die therapeutische Wirksamkeit von Natriumcromoglycat und zeigten eine große Bandbreite im Grad der symptomatischen und objektiven Verbesserung. Die Symptomwerte verbesserten sich bei Erwachsenen um 1 bis 100 % und variierten in ähnlicher Weise bei Kindern. In den wenigen Studien bei Erwachsenen, in denen die tägliche Veränderung des Schweregrads der einzelnen Symptome berechnet werden konnte, war die Veränderung selten deutlich. Häufiger wurden die Veränderungen bei den subjektiven Kriterien als Durchschnitt oder Mittelwert für die Gruppe angegeben. Keuchen, Engegefühl in der Brust, Kurzatmigkeit sowie Anzahl und Schwere der Asthmaanfälle waren während der Natriumcromoglycat-Therapie im Vergleich zur Placebo-Phase am häufigsten in statistisch signifikantem Ausmaß reduziert. In anderen Studien deutete die Analyse von Patienten- und/oder Arztpräferenzdaten auf einen Vorteil von Natriumcromoglycat gegenüber Placebo hin.

Einige Forscher berichteten über sehr günstige Ergebnisse bei Gräserpollenasthma, während andere Natriumcromoglycat als weniger wertvoll einstuften. Die Variabilität der Ergebnisse kann darauf zurückzuführen sein, dass die „Verschleppung“ zwischen den Behandlungszeiträumen und die Überwachung des atmosphärischen Pollenfluges nicht berücksichtigt wurden.

Studien bei Kindern, die Ergebnisse bei einzelnen Patienten lieferten, berichteten in etwa 60 bis 80 % der Fälle über eine mehr oder weniger starke Verbesserung während der Behandlung mit Natriumcromoglycat. Wie bei Erwachsenen war das Ausmaß der Besserung von Person zu Person sehr unterschiedlich.

In mehreren Studien bei Kindern und Erwachsenen wurde eine Verringerung des Einsatzes von Aerosol-Bronchodilatatoren während der Natriumcromoglycat-Behandlung im Vergleich zu Placebo beobachtet. Häufig bestand ein enger Zusammenhang zwischen der subjektiven Verbesserung und dem verringerten Einsatz von Aerosol-Bronchodilatatoren. Es gibt keine eindeutige Tendenz, dass der Einsatz von Aerosol-Bronchodilatatoren in Studien, die Natriumcromoglycat plus Isoprenalin verwenden, häufiger reduziert wird.

Lungenfunktionsstudien

Ungefähr die Hälfte der Studien, die über eine subjektive Verbesserung berichten, haben auch eine deutliche Verbesserung bei physiologischen Messungen der Lungenfunktion festgestellt. Dies kann auf die geringe Häufigkeit der Messungen und auf ungeeignete Tests zurückzuführen sein. In der Studie, die vielleicht die überzeugendste Verbesserung der Lungenfunktion während der Behandlung mit Natriumcromoglycat zeigte, wurde die Spitzenausatmungsrate zweimal täglich gemessen. Eine Verbesserung der Spitzenausatmungsrate trat bei allen Patienten ein, die sich subjektiv verbesserten. Während jedoch häufige Messungen der Lungenfunktion eher einen zuverlässigen Hinweis auf die Veränderungen der Atemwegsobstruktion geben, wurde in mehreren Studien, in denen die Lungenfunktion in Abständen von 1 bis 4 Wochen gemessen wurde, eine statistisch signifikante Verbesserung der Lungenfunktion während der prophylaktischen Behandlung mit Natriumcromoglycat festgestellt.

Der am häufigsten verwendete Index der Atemwegsobstruktion, das FEV, hat sich in verschiedenen Studien um durchschnittlich 7 bis 27 % erhöht. In der einzigen Kurzzeitstudie, die während der Behandlung mit Natriumcromoglycat oder Placebo eine kurze Kortikosteroid-Behandlung einfügte, betrug die durchschnittliche Zunahme, die auf Natriumcromoglycat zurückzuführen ist, weniger als 10 %. Ein durchschnittlicher Anstieg von 23 % nach der Inhalation von Salbutamol deutet auf das Potenzial für eine rasche Verbesserung hin. Im Allgemeinen zeigte sich in Studien mit Einzelergebnissen die Tendenz, dass sich die Lungenfunktion bei vielen Patienten, die sich subjektiv verbesserten, bis zu einem gewissen Grad verbesserte, aber diejenigen, die die stärkste Linderung der Symptome erfuhren, wiesen nicht notwendigerweise die stärkste Zunahme des dynamischen Lungenvolumens auf.

Für die fehlende Verbesserung der objektiven Messungen der Lungenfunktion bei einigen Patienten, die sich subjektiv verbesserten, wurden verschiedene Gründe genannt. Am häufigsten wurde die Möglichkeit angeführt, dass eine Verringerung der Hyperinflation ohne nennenswerte Zunahme des dynamischen Lungenvolumens auftritt und somit zu einer Subexspiration führt. Die relative Häufigkeit dieses Phänomens bei Patienten, die mit Natriumcromoglycat behandelt werden, ist jedoch nicht bekannt, da in nur wenigen Studien sowohl das statische Lungenvolumen als auch spirometrische und andere Lungenfunktionstests gemessen wurden. Die fehlende Korrelation zwischen subjektiven und objektiven Kriterien hängt wahrscheinlich mit vielen Faktoren zusammen, darunter die Häufigkeit der physiologischen Messungen der Lungenfunktion, das Ausmaß der anfänglichen Atemwegsobstruktion und der irreversiblen Veränderungen, die unterschiedliche bronchiale Reaktivität der einzelnen Personen und die gleichzeitige Verringerung der Kortikosteroiddosis in einigen Studien, in anderen jedoch nicht. Bei Patienten, deren Lungenfunktion während der Placebobehandlung weniger als 59 % des vorhergesagten Normalwerts betrug, zeigte sich ein Trend zu einer stärkeren Zunahme des dynamischen Lungenvolumens, der bei Kindern deutlicher war als bei Erwachsenen. Zu diesen Patienten gehören wahrscheinlich diejenigen mit labilem Asthma, bei denen die feste Komponente des Atemwegswiderstands gering ist. Solche Patienten sprechen in der Regel gut auf Natriumcromoglycat an.

Langzeitstudien

Obwohl sich aus Langzeitstudien wertvollere Informationen über die therapeutische Wirksamkeit antiasthmatischer Medikamente ableiten lassen, waren solche Studien zu Natriumcromoglycat im Allgemeinen unkontrolliert und eher schlecht konzipiert. Dass ein Ansprechen auf Placebo auch nach längerer Behandlung möglich ist, zeigt eine gut konzipierte Studie, in der 40 % der Patienten, die Placebo erhielten, nach 16 Wochen immer noch angemessen mit einer Standardgruppe von Medikamenten behandelt wurden, die vor Beginn der Studie die Symptome nicht unter Kontrolle gebracht hatten. Diese Studie, die bisher am besten konzipierte und durchgeführte Langzeitstudie zu Natriumcromoglycat bei ausgewählten erwachsenen Asthmatikern, zeigte, dass sich die Situation bei weniger Patienten unter Natriumcromoglycat verschlechterte als bei denen unter Placebo. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip auf Natriumcromoglycat plus Isoprenalin, Natriumcromoglycat allein, Isoprenalin oder Placebo und auf eines von zwei Dosierungsschemata verteilt. Die Patienten wurden aus der Studie genommen, wenn ihr Behandlungsschema die Symptome nicht ausreichend kontrollierte. Nach 52 Wochen kam es bei 20 % der Patienten, die Natriumcromoglycat plus Isoprenalin erhielten, bei 30 % der Patienten, die nur Natriumcromoglycat erhielten, bei 75 % der Patienten, die Isoprenalin erhielten, und bei 84 % der Patienten, die Placebo erhielten, zu einem Behandlungsabbruch. Zwischen den Patienten, die die volle Dosis eines Natriumcromoglycat-haltigen Medikaments erhielten, und denen, die die reduzierte Dosis bekamen, gab es kaum Unterschiede in der Ausfallrate. Obwohl eine multiple Regressionsanalyse durchgeführt wurde, in die eine Vielzahl klinischer Faktoren vor der Behandlung einfloss, gab es aufgrund der großen Zahl der beteiligten Variablen zu wenige Patienten in jeder Behandlungsgruppe, um eindeutige statistische Schlussfolgerungen zu ziehen. In allen anderen mittel- oder langfristigen Studien an Erwachsenen wurde entweder kein Placebo einbezogen oder es wurde nicht nach dem Zufallsprinzip zugeteilt. In offenen Langzeitstudien lag der Anteil der erwachsenen Asthmatiker, die einen gewissen Grad an objektiver Verbesserung zeigten, zwischen 52 und 100 %.

In einer einjährigen Entzugsstudie mit Natriumcromoglycat bei asthmatischen Kindern waren 71 %, die Natriumcromoglycat plus Isoprenalin erhielten, am Ende der Studie noch gut kontrolliert, während 76 % der Placebogruppe die Behandlung wegen unzureichender Kontrolle der Symptome abgebrochen hatten. Unter Berücksichtigung der Reaktion in der Placebogruppe deutet diese Studie darauf hin, dass etwa 50 % der Asthmapatienten von einer regelmäßigen Behandlung mit Natriumcromoglycat profitieren, und unterstützt im Allgemeinen die zahlreichen Kurzzeitstudien.

In zwei gut konzipierten offenen Langzeitstudien an schwer betroffenen asthmatischen Kindern verbesserte Natriumcromoglycat die Fähigkeit der Patienten, sich zu bewegen und zu spielen, und führte zu einer Verringerung der Häufigkeit von Asthmaanfällen, der Krankenhauseinweisungen und der Schulabwesenheit sowie zu einem geringeren Bedarf an begleitenden Medikamenten im Vergleich zu dem Jahr vor der Behandlung mit dem Arzneimittel. In einer dieser Studien hatte Natriumcromoglycat eine deutliche Auswirkung auf das saisonale Muster von Asthma.

Die Dosierung von Natriumcromoglycat wurde in einigen Studien angepasst, obwohl nur wenige Ergebnisse in Bezug auf die verschiedenen Dosierungsstufen angegeben wurden.

Bewegungsinduziertes Asthma

Einzeldosis-Studien, sowohl unkontrollierte als auch einfach oder doppelt verblindete, haben gezeigt, dass Natriumcromoglycat die Obstruktion der Atemwege nach der Belastung verbessern kann, wenn es kurz vor der Belastung gegeben wird.

Belastungstests bei Kindern, die bekanntermaßen auf Natriumcromoglycat ansprechen bzw. nicht ansprechen, lassen vermuten, dass diejenigen Kinder, bei denen das Medikament eine erhebliche Verbesserung des belastungsinduzierten Asthmas bewirkt, auch von seiner fortgesetzten Verabreichung profitieren könnten. Der mögliche Zusammenhang zwischen der Besserung von Belastungsasthma und dem allgemeinen klinischen Nutzen ist jedoch noch nicht erwiesen.

Kortikosteroidsparende Wirkung

Zahlreiche Kurzzeitstudien haben berichtet, dass die Erhaltungsdosis von Kortikosteroiden während einer Natriumcromoglycat-Therapie gesenkt werden kann, aber die Ergebnisse solcher Studien sind von zweifelhaftem Wert, und es sind Langzeitstudien erforderlich, um das Ausmaß einer etwaigen Senkung der systemischen Kortikosteroide zu bestimmen und um festzustellen, ob diese über einen Zeitraum von mehreren Monaten aufrechterhalten werden kann. Obwohl die Veränderung des Kortikosteroidbedarfs häufig als objektives Maß für die therapeutische Wirksamkeit von Natriumcromoglycat herangezogen wurde, sind nur wenige Studien angemessen konzipiert worden, um die Veränderung des Kortikosteroidbedarfs zu bestimmen. Einige relativ gut konzipierte Studien haben gezeigt, dass eine prophylaktische Behandlung mit Natriumcromoglycat eine vorsichtige schrittweise Reduzierung und manchmal den Entzug von systemischen Steroiden ermöglicht, dass diese Reduzierung jedoch weniger dramatisch ist als in vielen Kurzzeitstudien berichtet.

Das Ausmaß, in dem es möglich war, den Bedarf an Erhaltungs-Kortikosteroiden zu reduzieren, war von Person zu Person sehr unterschiedlich; dies ist zum Teil auf die stark voneinander abweichenden anfänglichen Kortikosteroid-Dosierungen und die Dauer der Behandlung, auf unterschiedliche Kriterien für eine „erfolgreiche“ Dosisreduzierung und auf das Versäumnis zurückzuführen, festzustellen, dass die zu Beginn der Natriumcromoglycat-Therapie erhaltene Kortikosteroid-Dosis die niedrigste war, die zur Kontrolle der Symptome erforderlich war. In der am besten konzipierten Studie zur „steroidsparenden“ Wirkung von Natriumcromoglycat zeigte eine 12-wöchige Doppelblindstudie mit anschließender 6- bis 12-monatiger Nachbeobachtungszeit, dass bei etwa der Hälfte der 34 Kinder eine signifikante Verringerung des Kortikosteroidbedarfs oder eine Änderung der Verabreichungsform möglich war. Während der Nachbeobachtungszeit kam es bei 5 von 13 Patienten, bei denen während der Doppelblindphase eine Verringerung um weniger als 50 % möglich war, zu einer weiteren Verringerung des Kortikosteroidbedarfs um 25 %.

Es ist wichtig, dass eine Reduktion der systemischen Kortikosteroide nur dann versucht werden sollte, wenn das Asthma des Patienten mit der üblichen Steroiddosis und mit vollen Dosen der adjuvanten Therapie gut kontrolliert ist, dass nach dem Absetzen der Steroide besondere Vorsicht geboten ist, bis sich die HPA-Achse erholt hat, und dass schwere Exazerbationen des Asthmas unverzüglich durch eine starke Erhöhung der Kortikosteroiddosis behandelt werden.

Auswahl der Patienten für die Cromoglycat-Therapie

Trotz zahlreicher Therapiestudien, an denen viele hundert asthmatische Kinder und Erwachsene teilgenommen haben, gibt es immer noch keine klaren Hinweise darauf, wie die Patienten ausgewählt werden, die unter der Natriumcromoglycat-Therapie eine objektive und subjektive Besserung zeigen werden. Im Allgemeinen scheinen junge Patienten mit deutlichen Hinweisen auf eine Allergie und solche mit einem hohen Labilitätsindex, bei denen Natriumcromoglycat eine erhebliche Verbesserung der Bronchokonstriktion nach der Belastung bewirkt, günstig auf das Medikament zu reagieren. Das offensichtliche Fehlen eines oder aller dieser Faktoren schließt jedoch nicht notwendigerweise eine gute Reaktion aus, ebenso wenig wie ihr Vorhandensein eine solche garantiert. Warum einige Asthmapatienten mit einigen oder allen Merkmalen, die mit einem günstigen Ansprechen in Verbindung gebracht werden, sich nicht verbessern, ist unbekannt.

Nebenwirkungen sind im Allgemeinen selten, leicht und vorübergehend und beschränken sich weitgehend auf gelegentliche Reizungen des Rachens und der Luftröhre, die durch das Einatmen des Trockenpulvers verursacht werden.

Die Dosierung ist normalerweise eine Kapsel, die in Abständen von 6 Stunden inhaliert wird. Bei Gelegenheitspatienten kann die Dosierung auf eine Kapsel alle 8 bis 12 Stunden reduziert werden, sobald eine angemessene Reaktion erzielt wurde. Bei anderen Patienten kann es notwendig sein, die übliche Dosis zu verdoppeln, um eine ausreichende Reaktion zu erzielen. Andere Asthmatherapien sollten so lange fortgesetzt werden, bis die klinische Verbesserung eine schrittweise Verringerung der Dosis erlaubt.