EINLEITUNG

Beschreibungen der Myonekrose (Gasgangrän) sind seit dem Mittelalter in der Geschichte belegt. Bottini konnte 1871 den bakteriellen Ursprung dieser Krankheit eindeutig nachweisen, war jedoch nicht in der Lage, einen verursachenden Organismus zu isolieren (Bottini, 1871). Der erste dieser Organismen wurde 1877 von Pasteur und Joubert identifiziert und erhielt den Namen Vibrion septique (Pasteur und Joubert, 1877). Heute ist dieser Organismus, der jetzt als Clostridium septicum bekannt ist, einer von sechs histotoxischen Clostridien, die in der Lage sind, beim Menschen eine Gasgangrän (Clostridien-Myonekrose) auszulösen (MacLennan, 1962). Während die meisten histotoxischen Clostridien in erster Linie Gangrän nach Kontamination einer Wunde oder Verletzung mit Sporen oder vegetativen Zellen verursachen, ist C. septicum eine der Hauptursachen für nichttraumatische Gasgangrän und nekrotisierende Enterokolitis bei Personen mit Kolonkarzinom, Neutropenie, Diabetes, Leukämie und verschiedenen anderen prädisponierenden Bedingungen. Da kein äußeres Trauma erforderlich ist, um diese Krankheit auszulösen, geht man davon aus, dass die Infektion von einer endogenen Quelle ausgeht, vermutlich dem Dickdarm.

C. septicum bildet verschiedene Toxine und Virulenzfaktoren, die wahrscheinlich zur Krankheit beitragen. Das erste dieser Toxine wurde 1944 von Bernheimer entdeckt und teilweise gereinigt und erhielt den Namen Alpha-Toxin (AT) (Bernheimer, 1944). Während die letalen und hämolytischen Aktivitäten von C. septicum von Bernheimer gemeinsam gereinigt wurden, wurde die Tatsache, dass AT für beide Aktivitäten verantwortlich ist, erst fast 50 Jahre später von Ballard bestätigt (Ballard et al., 1992). AT wird von C. septicum sezerniert und weist die typische Struktur eines sezernierten Proteins vom Typ II mit einem 31 Residuen umfassenden aminoterminalen Signalpeptid auf. Das sekretierte AT weist eine Masse von 46.550 D auf und wird als inaktives Protoxin produziert. Wie weiter unten beschrieben, erfordert die Aktivierung von AT die Abspaltung eines aminoterminalen Propeptids von 45 Aminosäuren. AT ist der einzige von C. septicum sezernierte tödliche Faktor mit einer LD50 von 10 μg kg-1 bei Mäusen (Ballard et al., 1992). Nach der Injektion von gereinigtem AT erleiden Mäuse einen Schock und sterben, derselbe Verlauf wie bei menschlichen Patienten mit nichttraumatischem Gasgangrän (Ballard et al., 1992). Somit scheint AT die Hauptursache für die schockähnlichen Symptome zu sein, die bei nichttraumatischer Gasgangrän von C. septicum auftreten.

Obwohl viele Clostridienarten Toxine produzieren, ist AT bisher einzigartig unter den Clostridien. Es wurde angenommen, dass AT Ähnlichkeit mit den Toxinen von C. chauvei und C. histolyicum hat; keiner dieser Organismen produziert jedoch Toxine, die mit Antikörpern gegen AT kreuzreaktiv sind (Ballard et al., 1992). AT ist ein porenbildendes Toxin, das auf Zellmembranen homo-oligomere Komplexe bildet, die aus fünf bis sieben Monomeren bestehen. Damit ähnelt es in seiner Wirkung mehreren nicht-clostridialen bakteriellen Toxinen, darunter Staphylococcus aureus alpha-Hämolysin (Gouaux et al., 1997), das Zytotoxin von Pseudomonas aeruginosa (Xiong et al., 1994), die schützende Antigenkomponente von Anthrax-Toxin (Benson et al., 1998), Enterolobin aus dem brasilianischen Baum Enterolobium contortisiliquum (Fontes et al., 1997) und Aerolysin aus Aeromonas hydrophila (Howard und Buckley, 1985). Die Primärstruktur von AT (Imagawa et al., 1994; Ballard et al., 1995) wies eine auffällige Sequenzähnlichkeit mit Aerolysin auf (72 % Ähnlichkeit, 27 % Identität) (Ballard et al., 1995).

Aufgrund der Ähnlichkeit seiner Primärstruktur und seiner funktionellen Eigenschaften mit denen von Aerolysin gehört AT nun zu der kleinen und ungewöhnlichen Klasse der aerolysinähnlichen zytolytischen Toxine. Die Familie der aerolysinähnlichen cytolytischen Toxine ist unter allen porenbildenden Toxinfamilien insofern neuartig, als sie Mitglieder aus einem grampositiven Bakterium (AT aus C. septicum), einem gramnegativen Bakterium (Aerolysin aus Aeromonas hydrophila) und einem eukaryotischen Organismus (Enterolobin aus Samen des brasilianischen Baumes. contortisiliquum) enthält. Darüber hinaus deutet die jüngste Lösung der Kristallstruktur von C. perfringens epsilon Toxin darauf hin, dass es sich um das jüngste Mitglied dieser Toxinfamilie handelt (Cole et al., 2004; Kapitel 35, dieser Band). Bis heute ist diese Toxinfamilie die phylogenetisch vielfältigste Familie von porenbildenden Toxinen. Die Mitglieder dieser Familie weisen einen hohen Grad an Sequenzähnlichkeit mit Aerolysin auf (27 % mit AT, 36 % mit Enterolobin); es besteht jedoch keine signifikante Sequenzhomologie zwischen AT und Enterolobin oder Epsilon-Toxin. Die Ähnlichkeiten in Struktur und Funktion zwischen AT und Aerolysin haben eine wichtige Ressource für die Untersuchung der Struktur und des Mechanismus dieser Toxinfamilie geliefert.