Mu-Opioid-Rezeptoren in einer Hirnregion tragen zur Naloxon-Aversion bei
Diese Studie ergab, dass:
- Mäuse, die genetisch so verändert wurden, dass ihnen Mu-Opioid-Rezeptoren in der medialen Habenula fehlten, weniger empfindlich auf die unangenehmen Wirkungen des Opioid-Antagonisten Naloxon reagierten und weniger Naloxon-induzierte Entzugserscheinungen zeigten.
- Die modifizierten Mäuse hatten immer noch die normalen lokomotorischen, schmerzlindernden und belohnenden Wirkungen von Morphin.
Mu-Opioidrezeptoren (MORs) sind dafür bekannt, dass sie die angenehmen und verstärkenden Wirkungen von Opioiddrogen vermitteln. Eine von der NIDA geförderte Studie von Dr. Laura-Joy Boulos vom Douglas-Forschungszentrum der McGill-Universität und ihren Kollegen fand kürzlich heraus, dass MORs, die sich auf bestimmten Zellen im „Aversionszentrum“ des Gehirns, der medialen Habenula, befinden, auch unangenehme oder aversive Wirkungen regulieren können. Die Forscher zeigten, dass diese MORs für das Verhalten und die Entzugssymptome verantwortlich sind, die durch den Opioid-Antagonisten Naloxon ausgelöst werden.
„Dies ist eine ganz neue Rolle für den MOR, der klassischerweise als belohnungsfördernder Rezeptor durch die Enthemmung von Dopamin-Neuronen auf der Ebene der mesolimbischen Netzwerke bekannt ist“, erklärt die leitende Forscherin der Studie, Dr. Brigitte Kieffer. „Unsere Daten zeigen, dass dieser Rezeptor auch die Aversion auf der Ebene eines anderen Hirnkreislaufs, an dem die Habenula beteiligt ist, einschränkt, was darauf hindeutet, dass der MOR nicht nur ‚Pro-Belohnung‘, sondern auch ‚Anti-Aversion‘ ist“, fügt sie hinzu.
Die mediale Habenula ist eine Gehirnregion, die zentral an der Verarbeitung unangenehmer Erfahrungen beteiligt ist. Allerdings weist diese Region auch die höchste Dichte an MORs im Gehirn auf, die im Allgemeinen belohnungsbezogene Signale verarbeiten. Um zu untersuchen, ob MORs auch an der Verarbeitung von Aversion beteiligt sind, setzte das Forscherteam eine gezielte genetische Manipulation bei Mäusen ein, um MORs aus einer Untergruppe von Neuronen zu löschen, die hauptsächlich in der medialen Habenula zu finden sind. Die MOR-Expression in allen anderen Hirnregionen blieb intakt. Anschließend wurden sowohl die veränderten Mäuse als auch Mäuse, die als Kontrollgruppe dienten und die MORs im gesamten Gehirn normal exprimierten, mit Morphin und/oder seinem Antagonisten Naloxon behandelt, und ihre Reaktionen auf beide Medikamente wurden analysiert.
Morphin hatte bei den veränderten Mäusen die gleichen verhaltensbezogenen und schmerzlindernden Wirkungen wie bei der Kontrollgruppe, und alle Tiere erlebten die belohnenden Wirkungen von Morphin (siehe Abbildung 1). Die Reaktionen auf Naloxon unterschieden sich jedoch zwischen den beiden Gruppen. Im Gegensatz zur Kontrollgruppe mieden die Mäuse, denen MORs in der medialen Habenula fehlten, nicht mehr die Stelle, an der sie Naloxon erhalten hatten (ein Maß für die aversive Wirkung von Naloxon). Darüber hinaus zeigten die morphinabhängigen modifizierten Mäuse weniger körperliche Anzeichen eines naloxoninduzierten Entzugs (siehe Abbildung 2). Dr. Kieffer erklärt: „Das bedeutet, dass ein großer Teil der aversiven Wirkung von Naloxon auf der Ebene der MORs in der Habenula im Gehirn stattfindet.“
Aber wie genau tragen die MORs in der medialen Habenula zum Zusammenspiel von belohnenden und aversiven Wirkungen bei? Verschiedene Hirnregionen weisen Umweltreizen einen Wert zu, indem sie bestimmen, ob die Reize belohnend sind und man sich ihnen nähern sollte oder ob sie aversiv sind und vermieden werden sollten. Zu diesen Regionen gehört die mediale Habenula, die aversive Erfahrungen kodiert. Die Forscher wissen auch, dass die Aktivierung des MOR in der Regel die neuronale Aktivität hemmt. Dr. Kieffer und ihr Team stellten daher die Hypothese auf, dass MORs in der Habenula normalerweise die Aktivität der habenulären Neuronen hemmen und diese Gehirnstruktur so inaktiv wie möglich halten. Dies würde Aversion oder aversive Zustände begrenzen (siehe Abbildung 3).
Obwohl es deutliche Unterschiede zwischen den Gehirnen von Mäusen und Menschen gibt, ist bekannt, dass die menschliche Habenula die Drogenabhängigkeit beeinflusst. Daher könnten die Ergebnisse dieser Studie auch Auswirkungen auf die durch Naloxon ausgelöste Abneigung beim Menschen haben.
Diese Studie wurde durch den NIDA-Zuschuss DA005010 unterstützt.
Bildunterschrift und Textbeschreibung zu Abbildung 1
Bildunterschrift – (oben) Um die schmerzlindernde Wirkung von Morphin zu messen, maßen die Forscher, wie lange die Tiere ihren Schwanz in warmem Wasser liegen ließen, bevor sie ihn mit und ohne Morphinbehandlung herauszogen. (Unten) Um die belohnende Wirkung von Morphin zu bestimmen, berechneten sie einen Wert für die konditionierte Ortspräferenz (CPP), der angibt, wie viel mehr Zeit die Tiere in einem Bereich verbrachten, in dem sie zuvor Morphin erhalten hatten. Bei beiden Messungen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Mäusen mit und ohne habenuläre MORs
Textbeschreibung – Die beiden Diagramme veranschaulichen die Rolle der MORs in der medialen Habenula bei der Vermittlung der schmerzlindernden und belohnenden Wirkung von Morphin. Graue Kurven und Balken zeigen Kontrollmäuse mit intakten MORs; blaue Kurven zeigen Mäuse ohne MORs in der Habenula. (Oben) Das Liniendiagramm zeigt die schmerzlindernde Wirkung von Morphin und Kochsalzlösung bei Mäusen mit und ohne MORs in der Habenula im Zeitverlauf. Die Tiere wurden mit Kochsalzlösung (offene Symbole) oder Morphin (geschlossene Symbole) behandelt. Die horizontale x-Achse zeigt die Tage der Behandlung von 1 bis 5; die vertikale y-Achse zeigt die Schmerzlinderung, ausgedrückt als die Zeit, nach der die Mäuse ihren Schwanz aus dem warmen Wasser ziehen, von 0 bis 10 Sekunden. Bei mit Kochsalzlösung behandelten Mäusen mit oder ohne MORs betrug die Zeit bis zum Zurückziehen des Schwanzes an allen Tagen etwa 2 Sekunden. Morphinbehandelte Kontrollmäuse zogen ihren Schwanz an Tag 1 nach etwa 10 Sekunden zurück, an Tag 2 und 3 nach etwa 9 Sekunden, an Tag 4 nach etwa 5,5 Sekunden und an Tag 5 nach etwa 3 Sekunden. In ähnlicher Weise zogen morphinbehandelte Mäuse ohne MORs ihren Schwanz nach etwa 7,5 Sekunden an Tag 1, etwa 8 Sekunden an Tag 2, etwa 2,5 Sekunden an Tag 3, etwa 4,5 Sekunden an Tag 4 und etwa 3 Sekunden an Tag 5 zurück. (Unten) Die Belohnungseffekte von Morphin wurden anhand eines Wertes für die konditionierte Ortspräferenz (CPP) ermittelt, der angibt, wie viel mehr Zeit die Tiere in einem Bereich verbrachten, in dem sie zuvor Morphin erhalten hatten. Die vertikale y-Achse zeigt den CPP-Wert auf einer Skala von 0 bis 30. Bei den mit Kochsalzlösung behandelten Kontrollmäusen (linker Balken) lag der CPP-Wert bei etwa 1, bei den mit Morphin behandelten Kontrollmäusen (zweiter Balken von links) bei etwa 24, bei den mit Kochsalzlösung behandelten Mäusen, denen das MOR fehlte (zweiter Balken von rechts), bei etwa 4 und bei den mit Morphin behandelten Mäusen, denen das MOR fehlte (rechter Balken), bei etwa 22.
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Bildunterschrift und Textbeschreibung von Abbildung 2
Bildunterschrift – (oben) Um die aversiven Wirkungen von Naloxon zu bestimmen, berechneten die Forscher einen Wert für die konditionierte Ortsaversion (CPA), der angibt, wie viel weniger Zeit morphin-naive und morphin-abhängige Tiere in einem Bereich verbrachten, in dem sie zuvor Naloxon erhalten hatten. Sowohl bei den naiven als auch bei den morphinabhängigen Mäusen zeigten die Tiere, denen MORs fehlten, im Vergleich zu den Kontrolltieren eine deutlich geringere Aversion. (Unten) Der Schweregrad des Naloxon-induzierten Entzugs wurde anhand eines globalen Scores bestimmt, der verschiedene Entzugssymptome umfasst. Tiere, denen habenuläre MORs fehlten, hatten einen signifikant niedrigeren globalen Entzugsscore (d.h. sie zeigten weniger Entzugssymptome) als die Kontrolltiere.
Textbeschreibung – Die beiden Diagramme veranschaulichen die Rolle der MORs in der medialen Habenula bei der Vermittlung der Aversion gegen Naloxon und der naloxoninduzierten Entzugserscheinungen. Graue Kurven und Balken zeigen Kontrollmäuse mit intakten MORs, blaue Kurven zeigen Mäuse ohne MORs in der Habenula. (Oben) Das Balkendiagramm zeigt die Beziehung zwischen dem MOR-Status und den aversiven Effekten von Naloxon, die anhand eines CPA-Scores (Conditioned Place Aversion) ermittelt wurden, der angibt, wie viel weniger Zeit die Tiere in einem Bereich verbrachten, in dem sie zuvor Naloxon erhalten hatten. Die vertikale y-Achse zeigt den CPA-Wert auf einer Skala von +10 bis -40. Bei morphin-naiven Kontrollmäusen (linker Balken) lag der CPA-Wert nach der Behandlung mit 10 mg/kg Naloxon bei etwa -35 und bei morphin-naiven Mäusen ohne MORs in der Habenula (zweiter Balken von links) bei etwa -10. Bei morphinabhängigen Kontrollmäusen (zweiter Balken von rechts) lag der CPA-Score nach Behandlung mit 25 mg/kg Naloxon bei etwa -30 und bei morphinabhängigen Mäusen ohne MORs in der Habenula (rechter Balken) bei etwa -15. (Unten) Das Liniendiagramm zeigt die Beziehung zwischen MOR-Status und Naloxon-induziertem Entzug. Die horizontale x-Achse zeigt die Zeit nach der Naloxon-Verabreichung in Minuten von 0 bis 20; die vertikale y-Achse zeigt den Schweregrad des Entzugs, ausgedrückt als globaler Entzugswert auf einer Skala von 0 bis 30. Bei den Kontrollmäusen betrug der globale Entzugsscore nach 0 Minuten etwa 6, nach 5 Minuten etwa 19, nach 10 Minuten etwa 22, nach 15 Minuten etwa 16 und nach 20 Minuten etwa 16. Bei Mäusen ohne MORs in der Habenula betrug der globale Entzugsscore etwa 7 nach 0 Minuten, etwa 13 nach 5 Minuten, etwa 15 nach 10 Minuten und etwa 13 nach 15 und 20 Minuten.
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Textbeschreibung zu Abbildung 3
Die Abbildung zeigt ein vorgeschlagenes Modell, wie MORs in der medialen Habenula die aversiven und Entzug auslösenden Effekte von Naloxon regulieren. Große orangefarbene Ovale stellen die mediale Habenula dar. Graue Formen mit einem kreisförmigen Ausschnitt stellen die MORs dar, blaue Kreise stehen für Opioide und grüne Kreise für Naloxon. Blaue Pfeile, die nach unten zeigen, veranschaulichen die Auswirkungen von Ereignissen in der medialen Habenula auf Aversions- und Entzugssymptome, wobei die Pfeilbreite den Schweregrad der Aversions- bzw. Entzugssymptome widerspiegelt. Das linke Feld zeigt die normale Situation, in der Opioide an die MORs binden und diese aktivieren. Dies hemmt die neuronale Aktivität in der medialen Habenula, was zu einer Verringerung der Aversion führt. Das mittlere Feld zeigt die Wirkung von Naloxon. Naloxon bindet sich an das MOR und verdrängt die Opioide. Dadurch wird das MOR inaktiviert und die neuronale Aktivität in der medialen Habenula aufrechterhalten, was zu starker Aversion und Entzugssymptomen führt. Die rechte Tafel zeigt die Auswirkungen, wenn den Zellen die MORs fehlen. Naloxon und Opioide können sich nicht binden, und Naloxon kann seine aversive Wirkung nicht entfalten. Dies führt zu einer geringeren Aversion und weniger Entzugssymptomen.
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