Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts PRECAUTIONS.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Fetale Toxizität

Schwangerschaftskategorie D

Die Anwendung von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und den Tod. Die daraus resultierende Oligohydramnie kann mit einer fetalen Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen, und zu den möglichen unerwünschten Wirkungen beim Neugeborenen gehören Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss MICARDIS HCT so schnell wie möglich abgesetzt werden.

Thiazide passieren die Plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören fetale oder neonatale Gelbsucht und Thrombozytopenie.

Hypotonie bei volumen- oder salzarmen Patienten

Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System, wie z.B. volumen- oder salzarmen Patienten (z.B. Patienten, die mit hochdosierten Diuretika behandelt werden), kann nach Beginn der Behandlung mit MICARDIS HCT eine symptomatische Hypotonie auftreten. Korrigieren Sie den Volumen- oder Salzmangel vor der Verabreichung von MICARDIS HCT.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich akutem Nierenversagen können durch Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, und durch Diuretika verursacht werden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion zum Teil von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängt (z. B. Patienten mit Nierenarterienstenose, chronischer Nierenerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz oder Volumenmangel), besteht ein besonderes Risiko für die Entwicklung einer Oligurie, einer progressiven Azotämie oder eines akuten Nierenversagens unter MICARDIS HCT. Erwägen Sie die Unterbrechung oder den Abbruch der Therapie bei Patienten, die unter MICARDIS HCT eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickeln.

Elektrolyte und Stoffwechselstörungen

Medikamente, einschließlich Telmisartan, die das Therenin-Angiotensin-System hemmen, können eine Hyperkaliämie verursachen, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes oder bei kombinierter Anwendung mit anderen Angiotensin-Rezeptorblockern oder ACE-Hemmern und der gleichzeitigen Anwendung anderer Medikamente, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen.

Hydrochlorothiazid kann Hypokaliämie und Hyponatriämie verursachen. Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Ausscheidung von Magnesium im Urin erhöhen; dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen. Hypomagnesiämie kann zu Hypokaliämie führen, die trotz Kaliumergänzung schwer zu behandeln sein kann. Überwachen Sie regelmäßig die Serumelektrolyte.

In kontrollierten Studien mit der Kombinationstherapie aus Telmisartan und Hydrochlorothiazid kam es bei keinem Patienten, der 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg oder 80 mg/25 mg erhielt, zu einer Abnahme des Kaliumspiegels um ≥ 1,4 mEq/L, und bei keinem Patienten trat eine Hyperkaliämie auf.

Hydrochlorothiazid vermindert die Kalziumausscheidung über den Urin und kann Erhöhungen des Serumkalziums verursachen.

Hydrochlorothiazid kann die Glukosetoleranz verändern und den Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Serum erhöhen.

Bei bestimmten Patienten, die eine Thiazidtherapie erhalten, kann eine Hyperurikämie auftreten oder eine offene Gicht begünstigt werden. Da Telmisartan die Harnsäure senkt, mildert Telmisartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid die Diuretika-induzierte Hyperurikämie.

Überempfindlichkeitsreaktion

Hydrochlorothiazid

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte auftreten, sind aber bei Patienten mit einer solchen Vorgeschichte wahrscheinlicher.

Akute Myopie und sekundäres Angle-Closure-Glaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine anidiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu einer akuten vorübergehenden Myopie und einem akuten Angle-Closure-Glaukom führt. Zu den Symptomen gehören eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen, die in der Regel innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Einnahme auftreten.Unbehandelt kann ein akutes Winkelverschlussglaukom zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt, müssen möglicherweise sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelblockglaukoms kann eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte gehören.

Systemischer Lupus erythematodes

Thiazid-Diuretika haben Berichten zufolge eine Verschlimmerung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes verursacht.

Postsympathektomie-Patienten

Die blutdrucksenkende Wirkung von Hydrochlorothiazid kann bei postsympathektomierten Patienten verstärkt sein.

Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patienteninformation zu lesen (PATIENTENINFORMATION).

Schwangerschaft

Beraten Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter über die Folgen der Einnahme von MICARDIS HCT während der Schwangerschaft. Besprechen Sie die Behandlungsoptionen mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Weisen Sie die Patientinnen darauf hin, dass sie ihren Ärzten so bald wie möglich von einer Schwangerschaft berichten sollen.

Symptomatische Hypotonie und Synkope

Beraten Sie die Patientinnen, dass Schwindelgefühle auftreten können, insbesondere in den ersten Tagen der Therapie, und dass sie ihren Ärzten davon berichten sollen. Informieren Sie die Patienten, dass eine unzureichende Flüssigkeitsaufnahme, übermäßiges Schwitzen, Durchfall oder Erbrechen zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen kann, mit den gleichen Folgen wie Schwindel und möglicher Synkope.Raten Sie den Patienten, sich an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn eine Synkope auftritt.

Kaliumpräparate

Raten Sie den Patienten, keine Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe zu verwenden, ohne den verschreibenden Gesundheitsdienstleister zu konsultieren.

Akute Myopie und sekundäres Angle-Closure-Glaukom

Raten Sie Patienten, MICARDIS HCT abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome einer akuten Myopie oder eines sekundären Angle-Closure-Glaukoms feststellen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Telmisartan und Hydrochlorothiazid

Keine Studien zur Karzinogenität, Mutagenität oder Fertilität wurden mit der Kombination von Telmisartan und Hydrochlorothiazid durchgeführt.

Telmisartan

Bei der Verabreichung von Telmisartan über die Nahrung an Mäuse und Ratten über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gab es keine Hinweise auf Karzinogenität. Die höchsten Dosen, die Mäusen (1000 mg/kg/Tag) und Ratten (100 mg/kg/Tag) verabreicht wurden, entsprechen auf amg/m²-Basis etwa dem 59- bzw. 13-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von Telmisartan. Es hat sich gezeigt, dass dieselben Dosen eine durchschnittliche systemische Exposition gegenüber Telmisartan ergeben, die > das 100-fache bzw. > das 25-fache der systemischen Exposition bei Menschen beträgt, die die MRHD von Telmisartan (80 mg/Tag) erhalten.

Genotoxizitätstests ergaben keine telmisartanbezogenen Wirkungen auf Gen- oder Chromosomenebene. Zu diesen Tests gehörten bakterielle Mutagenitätstests mit Salmonella und E.coli (Ames), ein Genmutationstest mit V79-Zellen des chinesischen Hamsters, ein Zytogenetiktest mit menschlichen Lymphozyten und ein Mikronukleustest mit Mäusen.

Bei 100 mg/kg/Tag (der höchsten verabreichten Dosis) wurden keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten festgestellt, was etwa dem 13-fachen (auf mg/m-Basis) der MRHD von Telmisartan entspricht. Diese Dosis führte bei der Ratte zu einer durchschnittlichen systemischen Exposition (Telmisartan-AUC, bestimmt am 6. Tag der Schwangerschaft), die mindestens 50-mal so hoch war wie die durchschnittliche systemische Exposition beim Menschen bei der MRHD (80 mg/Tag).

Hydrochlorothiazid

Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen von bis zu etwa 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weiblichen Ratten (bei Dosen von bis zu etwa 100 mg/kg/Tag). Das NTP fand jedoch mehrdeutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.

Hydrochlorothiazid war in vitro im Ames-Mutagenitätstest der Salmonella-Typhimurium-Stämme TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 und im CHO-Test (Chinese Hamster Ovary) für Chromosomenaberrationen nicht genotoxisch, oder in vivo in Tests mit Keimzellchromosomen der Maus, Knochenmarkschromosomen des chinesischen Hamsters und dem Gen für das geschlechtsgebundene rezessive letale Merkmal von Drosophila. Positive Testergebnisse wurden im In-vitro-CHO-Schwesterchromatidaustausch-Assay (Klastogenität), im Maus-Lymphomzellen-Assay (Mutagenität) und im Aspergillus-nidulans-Non-Disjunction-Assay erzielt.

Hydrochlorothiazid hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Spezies über die Nahrung Dosen von bis zu 100 bzw. 4 mg/kg vor der Paarung und während der Trächtigkeit ausgesetzt waren.

Entwicklungstoxizität

Eine Studie zur Entwicklungstoxizität wurde an Ratten mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid-Dosen von 3,2/1,0, 15/4,7, 50/15,6 und 0/15,6 mg/kg/Tag durchgeführt. Obwohl die beiden höheren Dosis-Kombinationen für die Muttertiere toxischer zu sein schienen (signifikanter Rückgang der Körpergewichtszunahme) als eines der beiden Arzneimittel allein, schien es keinen Anstieg der Toxizität für die sich entwickelnden Embryonen zu geben.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Telmisartan bei schwangeren Frauen. Es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, wenn Telmisartan an trächtige Ratten in oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag und an trächtige Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Bei Kaninchen wurde bei 45 mg/kg/Tag (etwa das 12-fache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von 80 mg auf mg/m²-Basis) eine mit maternaler Toxizität verbundene Embryoletalität (verringerte Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) beobachtet. Bei Ratten wurden bei Telmisartan-Dosen von 15 mg/kg/Tag (etwa das 1,9-fache der MRHD auf mg/m²-Basis), die während der späten Trächtigkeit und Laktation verabreicht wurden, maternal toxische Wirkungen (verringerte Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) bei Neugeborenen beobachtet, einschließlich verringerter Lebensfähigkeit, niedrigem Geburtsgewicht, verzögerter Reifung und verringerter Gewichtszunahme. Es wurde gezeigt, dass Telmisartan in Rattenföten während der späten Trächtigkeit und in der Rattenmilch vorhanden ist. Die nicht beobachteten Dosen für die Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen, 5 bzw. 15 mg/kg/Tag, entsprechen etwa dem 0,64- bzw. 3,7-fachen der MRHD von Telmisartan (80 mg/Tag) auf mg/m-Basis.

Studien, in denen Hydrochlorothiazid trächtigen Mäusen und Ratten während ihrer jeweiligen Perioden der Hauptorganogenese in Dosen von bis zu 3000 bzw. 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde, ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus.

Thiazide passieren die Plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Es besteht das Risiko einer fetalen oder neonatalen Gelbsucht, einer Thrombozytopenie und möglicherweise anderer unerwünschter Wirkungen, die bei Erwachsenen aufgetreten sind.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Die Anwendung von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und den Tod. Die daraus resultierende Oligohydramnie kann mit einer fetalen Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen; zu den möglichen unerwünschten Wirkungen beim Neugeborenen gehören Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss MICARDIS HCT so schnell wie möglich abgesetzt werden. Diese unerwünschten Wirkungen sind in der Regel mit der Einnahme dieser Arzneimittel im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft verbunden. Die meisten epidemiologischen Studien, die fötale Anomalien nach der Einnahme von Blutdrucksenkern im ersten Trimester untersuchten, unterschieden nicht zwischen Medikamenten, die das Therenin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen Blutdrucksenkern. Ein angemessenes Management der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse für Mutter und Fötus zu optimieren.

In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für eine bestimmte Patientin keine geeignete Alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, sollte die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intra-amniotische Umgebung zu beurteilen. Wenn ein Oligohydramnion beobachtet wird, sollte MICARDIS HCT abgesetzt werden, es sei denn, es wird als lebensrettend für die Mutter angesehen. Je nach Schwangerschaftswoche können fetale Untersuchungen angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass Oligohydramnion möglicherweise erst auftritt, wenn der Fötus bereits eine irreversible Schädigung erlitten hat. Säuglinge, die in utero MICARDIS HCT ausgesetzt waren, sollten sorgfältig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie beobachtet werden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Telmisartan in die menschliche Milch ausgeschieden wird, aber es wurde gezeigt, dass Telmisartan in der Milch säugender Ratten vorkommt.Thiazide erscheinen in der menschlichen Milch. Wegen des Potenzials für unerwünschte Wirkungen auf den stillenden Säugling sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Anwendung in der Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MICARDIS HCT bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.

Säuglinge, die in utero einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ausgesetzt waren, sollten engmaschig auf Hypotension, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Falls eine Oligurie auftritt, sind Blutdruck und Nierenperfusion zu unterstützen. Eine Austauschtransfusion oder Dialyse kann erforderlich sein, um die Hypotonie zu beheben und/oder die gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.

Geriatrische Anwendung

In den kontrollierten klinischen Studien (n=1017) waren etwa20% der mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid behandelten Patienten 65 Jahre oder älter und 5% 75 Jahre oder älter. Bei diesen Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit von Telmisartan/Hydrochlorothiazid im Vergleich zu jüngeren Patienten festgestellt. In anderen Berichten über klinische Erfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, doch kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden. Im Allgemeinen sollte die Dosis für ältere Patienten mit Vorsicht gewählt werden, wobei in der Regel am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen wird, um der größeren Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder einer anderen Arzneimitteltherapie Rechnung zu tragen.

Verwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Gallenobstruktionsstörungen oder Leberinsuffizienz sollten die Behandlung unter enger ärztlicher Überwachung mit der 40 mg/12.5 mg-Kombination beginnen.

Telmisartan

Da der größte Teil von Telmisartan über die Galle ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion oder Leberinsuffizienz mit einer verminderten Clearance und höheren Blutspiegeln zu rechnen.

Hydrochlorothiazid

Geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung ein hepatisches Koma auslösen.

Verwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MICARDIS HCT bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≤ 30 ml/min) ist nicht erwiesen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung werden MICARDIS HCT Tabletten nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter (CrCl 60 bis 90 mL/min) oder mäßiger (CrCl 30 bis 60 mL/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.