Abstract

Honig wird seit der Antike als Mittel zur Wundheilung angesehen. Bislang gibt es jedoch nur unzureichend fundierte, robuste randomisierte Studien und experimentelle Daten, um Honig als wirksames medizinisches Produkt in der Wundversorgung voll zu akzeptieren. Dem Manuka-Honig werden therapeutische Vorteile gegenüber anderen Honigsorten nachgesagt. Kürzlich wurde dokumentiert, dass die ausgeprägte antibakterielle Wirkung von Manuka-Honig zumindest teilweise auf reaktives Methylglyoxal (MG) zurückzuführen ist. Die MG-Konzentration in Manuka-Honig ist bis zu 100-mal höher als in herkömmlichen Honigen. MG ist ein starkes Protein-Glykierungsmittel und ein wichtiger Vorläufer von fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGEs). MG und AGEs spielen eine Rolle bei der Pathogenese der gestörten diabetischen Wundheilung und können die Struktur und Funktion von Zielmolekülen verändern. In diesem Kommentar wird die Befürchtung beschrieben, dass MG in Manuka-Honig die Wundheilung bei Diabetikern verzögern könnte. Weitere detaillierte Untersuchungen sind erforderlich, um die Beteiligung von Honig/abgeleitetem MG an der Heilung diabetischer Geschwüre vollständig zu klären. Wir plädieren für randomisierte kontrollierte Studien, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Manuka-Honig in dieser Bevölkerungsgruppe zu bestimmen.

1. Einleitung

Die Prävalenz von Diabetes nimmt weltweit rasch zu. Das Auftreten von diabetischen Fußgeschwüren ist eine schwerwiegende Komplikation, die die Lebensqualität der Patienten negativ beeinflusst. Bei Personen, bei denen ein Diabetes mellitus diagnostiziert wurde, liegt die Prävalenz von Fußgeschwüren bei 4-10 %. Die Behandlung von Fußgeschwüren ist langwierig und intensiv und mit hohen Kosten verbunden. Für die Behandlung von diabetischen Geschwüren wurden verschiedene Ansätze entwickelt, darunter auch topische Wundtherapien.

Die derzeit in der Wundversorgung weit verbreiteten therapeutischen Produkte wie Silbersulfadiazin-, Hydrogel-, Hydrokolloid- und Alginatverbände, die mit Silber imprägniert sind, gelten allgemein als nützlich für die Kontrolle bakterieller Infektionen. Die zunehmende Verwendung von ionischem Silber in der Wundversorgung hat zu einer gewissen Besorgnis über die Entwicklung einer bakteriellen Resistenz geführt. Eine Silberresistenz wurde bereits bei Bakterienisolaten wie Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium und Acinetobacter baumani nachgewiesen.

Immer häufiger lenkt die moderne Medizin die Aufmerksamkeit auf Naturprodukte mit antimikrobieller Wirkung und deren Einsatz in der klinischen Praxis. Die Hauptargumente für den Einsatz von Naturprodukten wie Honig, Aloe vera oder Curcumin sind die geringen Kosten und das fehlende Risiko einer antimikrobiellen Resistenz im Vergleich zu konventionellen Wundpflegeprodukten. Darüber hinaus wurden einige der natürlichen Therapien wie die Madendebridement-Therapie und die Phagentherapie vor kurzem erneut auf ihre potenzielle Nützlichkeit bei der Behandlung schwer heilender Wunden untersucht.

2. Honig als traditionelles antimikrobielles Mittel

Historisch wurde Honig bei der Behandlung eines breiten Spektrums von Wunden eingesetzt. Es ist gut dokumentiert, dass Honig als antimikrobielles und antioxidatives Mittel sowie als Immunmodulator mit entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Wirkungen wirken kann (Abbildung 1). Jüngste Forschungen haben sich auf die antimikrobielle Wirkung verschiedener Honigsorten konzentriert und nicht auf ihre Wirkung auf die Wundheilung. Honig, der aus der Blüte von Leptospermum spp. (Manuka) gewonnen wird, hat angeblich therapeutische Vorteile gegenüber anderen Honigsorten. Manuka-Honig weist eine bemerkenswerte antimikrobielle Wirkung auf, die nicht auf das vorhandene Peroxid zurückzuführen ist. Es wurde nachgewiesen, dass die ausgeprägte antibakterielle Wirkung von Manuka-Honig direkt auf das enthaltene Methylglyoxal (MG) zurückzuführen ist. Der aus dieser speziellen Pflanze in Neuseeland und Australien gewonnene Honig hat den Medihoney hervorgebracht, einen weit verbreiteten medizinischen Honig. George und Cutting verglichen die Empfindlichkeit von 130 klinischen Isolaten gegenüber diesem medizinischen Honig. Sie wiesen nach, dass Manuka-Honig gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam ist, einschließlich multiresistenter Stämme. In einer sehr aktuellen Studie wurde berichtet, dass Manuka-Honig eine antimikrobielle Aktivität gegen klinische Isolate von Campylobacter spp. aufweist. Neben MG wirken auch Wasserstoffperoxid, Flavonoide und aromatische Säuren, die in natürlichem Honig enthalten sind, als antimikrobielle Substanzen.

Abbildung 1

Haupteigenschaften von Manuka-Honig bei der Behandlung von diabetischen Geschwüren. Der schwarze Pfeil steht für bekannte Wirkungen, die weißen Pfeile für hypothetische Wirkmechanismen. MG: Methylglyoxal; AGEs: fortgeschrittene Glykationsendprodukte; MRJP1: Major Royal Jelly Protein 1.

3. Klinische Beweise für die Verwendung von Honig bei der Behandlung chronischer Wunden

Die Ergebnisse von Tierstudien und mehrerer randomisierter klinischer Studien mit mehr als 2000 Teilnehmern haben überzeugende Beweise dafür geliefert, dass Honig die Wundheilung beschleunigen kann. Andererseits ist die Qualität der gemeldeten Studien unterschiedlich, und bisher gibt es nur Hinweise darauf, dass Honig zur Behandlung von leichten bis mittelschweren oberflächlichen und partiellen Verbrennungen geeignet ist. Die Autoren einer kürzlich durchgeführten systematischen Übersichtsarbeit stellen fest, dass es keine ausreichenden Beweise für die klinische Praxis bei anderen Wundtypen gibt. Jull und Mitarbeiter stellten fest, dass mit Honig imprägnierte Verbände die Heilung von venösen Ulzera nach 12 Wochen im Vergleich zur üblichen Behandlung nicht signifikant verbesserten. Außerdem verbesserten diese Verbände nicht signifikant die Zeit bis zur Heilung, die Veränderung der Ulkusfläche, das Auftreten von Infektionen oder die Lebensqualität. Andererseits deuten zwei sehr aktuelle klinische Studien darauf hin, dass die Heilungszeiten und das Auftreten von Infektionen nach der Behandlung mit Honig im Vergleich zur herkömmlichen Behandlung verkürzt werden, und die Ergebnisse sind von klinischer Bedeutung. Die wichtigste Einschränkung dieser beiden Studien besteht darin, dass die Zahl der Patienten, die für die Aufnahme in die Studie rekrutiert wurden, nicht ausreichte, um eine statistische Signifikanz zu erreichen.

Manuka-Honig ist die Honigart, die am häufigsten in randomisierten kontrollierten Studien untersucht wurde. In sechs Studien (n = 701) wurden Teilnehmer mit chronischen Wunden rekrutiert, in drei davon mit Beingeschwüren. In allen drei Studien wurde Manuka-Honig als Wundauflage verwendet. In zwei Studien wurden Teilnehmer mit Diabetes in der Vorgeschichte ausgeschlossen. Obwohl diabetische Teilnehmer mit venösen Geschwüren in der verbleibenden Studie nicht ausgeschlossen wurden, wurde die Wirkung von Manuka-Honig bei der Behandlung von Geschwüren bei Patienten mit Diabetes nicht speziell untersucht.

Nicht-Manuka-Honig wurde kürzlich mit Povidon-Jod bei der Behandlung von diabetischen Fußgeschwüren des Typs II von Wagner verglichen. Die Ulkusheilung war in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich, und die Autoren schlossen daraus, dass der Honigverband eine sichere Alternative für die Behandlung von diabetischen Fußgeschwüren darstellt. Darüber hinaus berichteten Eddy und Gideonsen über einen Fall, bei dem gewöhnlicher Honig auf die diabetischen Fersen- und Vorfußgeschwüre des Patienten aufgetragen wurde, um eine Beinamputation zu vermeiden. Innerhalb von 2 Wochen bildete sich Granulationsgewebe, und die Geschwüre heilten innerhalb von 6-12 Monaten ab.

Die Wirkung verschiedener Honigsorten auf die Heilung wurde bisher weder im Tier- noch im Humanmodell in vivo verglichen. Es wäre interessant, die Wirksamkeit verschiedener Honigsorten in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zu vergleichen, in denen Teilnehmer mit diabetischen Geschwüren rekrutiert werden. Es wurde beschrieben, dass der slowakische Waldhonig in vitro eine vergleichbare antibakterielle Aktivität wie Manuka-Honig gegen nosokomiale und Hautpathogene aufweist.

4. Methylglyoxal-Konzentrationen in Honig

MG und andere Dicarbonyls wurden in einer Reihe von Lebensmitteln und Getränken nachgewiesen, darunter Wein, Bier, Brot, Soja und Honig. MG in Manuka-Honig stammt aus der nicht-enzymatischen Umwandlung von Dihydroxyaceton, das in hohen Mengen im Nektar vorkommt. Frisch hergestellter Manuka-Honig enthielt niedrige MG-Gehalte (139-491 mg kg-1), aber während der Lagerung bei 37°C stieg der Gehalt an MG an. Der MG-Gehalt in Mehrblütenhonigen ist gering und liegt zwischen 0,4 und 5,4 mg kg-1 . In zwei Studien wurden hohe MG-Gehalte in Manuka-Honig festgestellt, die zwischen 48 und 743 mg kg-1 bzw. 189 und 835 mg kg-1 lagen. Es wurde vermutet, dass MG-Konzentrationen über 150 mg kg-1 direkt für die charakteristischen antibakteriellen Eigenschaften von Manuka-Honig verantwortlich sind.

5. Biologische Eigenschaften von MG und AGEs

Die 1,2-Dicarbonylverbindungen, einschließlich MG, Glyoxal und 3-Desoxyglucoson, werden entweder endogen durch den Zellstoffwechsel, die Glukoseoxidation und die Lipidperoxidation oder durch den Abbau von Kohlenhydraten in Lebensmitteln und Getränken gebildet. Hochreaktive Dicarbonyle greifen die Lysin-, Arginin- (Arg) und Cysteinreste von langlebigen Proteinen wie Kollagenen an und bilden irreversible AGEs, die Veränderungen in der Pathophysiologie des Kollagens bewirken, die zu einer Störung des normalen Umbaus der Kollagenmatrix führen.

AGEs sind komplexe, heterogene Moleküle, die eine Proteinvernetzung verursachen, eine Braunfärbung aufweisen und Fluoreszenz erzeugen. Nicht alle AGEs sind identifiziert, und die ihrer Bildung zugrunde liegenden Mechanismen sind nach wie vor unklar. AGEs üben ihre Wirkung entweder direkt oder über ein Rezeptorsystem aus, das zwei Arten von AGE-Rezeptoren auf der Zelloberfläche umfasst. Es wurde festgestellt, dass ein großer Teil der AGEs und ihrer Vorstufen im Körper aus exogenen Quellen stammt.

MG-induzierte Modifikationen von Arg-Resten im Kollagen könnten ein Schlüsselfaktor für den beeinträchtigten Abbau von Kollagen sein, der die Fibrose bei chronischen Gewebeentzündungen fördert. Interessanterweise erhöhte MG das scheinbare Molekulargewicht des Kollagens, was auf eine verstärkte Kollagenvernetzung hindeutet. MG verändert auch die Struktur und Funktion vieler wichtiger immunologischer Proteine und Enzyme und verringert die Effizienz der Immunantwort der peripheren Blutzellen. Die Verabreichung von MG an Ratten führte zu schwerwiegenden negativen Veränderungen der Hautgefäße, was auf eine verminderte periphere Durchblutung durch eine gestörte Mikrozirkulation hindeutet. Darüber hinaus beobachteten die Autoren, dass Geschwüre in MG-behandelten Ratten keine aktiv migrierenden Zellen aus peripheren Regionen lieferten.

Die Behandlung von menschlichen Hautfibroblasten im frühen Stadium mit 400 M MG führt zu einer beschleunigten Alterung und dem Auftreten des seneszenten Phänotyps .

6. die Rolle von MG und AGEs bei der Beeinträchtigung der diabetischen Wundheilung

Das Ausmaß der MG-Schäden bei Diabetes ist enorm, da MG in der Lage ist, an jeder Stelle, an der seine Konzentration hoch ist, Addukte an Proteine, Lipoproteine und DNAs zu bilden. Es wurde auch vermutet, dass die Glykierung von MG eine Verbindung zwischen Diabetes und Infektionsanfälligkeit darstellen könnte. MG-induzierte Immunschäden könnten ein Bindeglied zwischen Hyperglykämie und diabetesbedingtem Infektionsrisiko darstellen.

Daten aus neueren experimentellen Studien deuten darauf hin, dass nicht nur MG, sondern auch AGEs eine Rolle bei der Pathogenese der gestörten diabetischen Wundheilung spielen und separate Konsequenzen für die Immunität haben könnten. Eine erhöhte Anhäufung von AGEs und die Expression ihrer Rezeptoren werden mit der Bildung diabetischer atheromatöser Läsionen in Verbindung gebracht, was deren Destabilisierung auslöst, die Ischämie-induzierte Neovaskularisierung und die Bildung von Kollateralkreisläufen beeinträchtigt, die extrazelluläre Matrix der Gefäße vergrößert und die Expression von endothelialer Lachgas-Synthetase stört.

Die Anhäufung von AGEs in der extrazellulären Matrix führt zu einer abnormen Vernetzung, die eine verminderte Elastizität der Gefäße bewirkt. Es wurde auch gezeigt, dass die Migration von Keratinozyten durch die Anhäufung von AGEs unter Hochglukosebedingungen gehemmt wird. Bei Diabetes können AGEs die Aktivität der neutrophilen Granulozyten verstärken, was zu einer Veränderung des zellulären biologischen Verhaltens führt und einer der Hauptgründe für chronische Entzündungen sein könnte. Die anhaltende Entzündungsreaktion erfolgt nach der Interaktion von AGEs mit ihren Rezeptoren und der Freisetzung von entzündungsfördernden Mediatoren wie dem Tumornekrosefaktor α und der Produktion von zerstörerischen Matrixmetalloproteinasen, die den Wundverschluss einschränken. Darüber hinaus haben Goova et al. gezeigt, dass die Blockierung der Rezeptoren für AGEs die gestörte Wundheilung bei diabetischen Mäusen wiederherstellt.

7. Schlussfolgerung

Eine Reihe von randomisierten klinischen Studien legt nahe, dass medizinischer Honig die Wundheilung fördert, aber die meisten von ihnen haben keine diabetischen Patienten mit chronischen Beingeschwüren einbezogen, und fast drei Viertel der klinischen Studien haben sich auf die Verwendung von Honig bei akuten Wunden, insbesondere Verbrennungen, konzentriert. Im Allgemeinen geht die Reparatur von Gewebeschäden bei diabetischen Fußkrankheiten mit mehreren pathophysiologischen Mechanismen einher. Da Manuka-Honig einen hohen MG-Gehalt aufweist, spekulieren wir, dass Patienten mit Diabetes entweder durch die direkte negative Wirkung von MG auf Zellen und Bestandteile in der Wunde oder durch die indirekte Bildung von AGEs, die den Wundheilungsprozess beeinträchtigen könnten, gefährdet sein könnten.

Wir sind der Ansicht, dass Honig eine wirksame alternative Wundauflage für die Behandlung vieler Arten von chronischen Wunden darstellt. MG könnte jedoch eine nachteilige Wirkung auf diabetische Geschwüre haben. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Wirkung von aus Honig gewonnenem MG bei der Behandlung von diabetischen Geschwüren vollständig zu klären. Außerdem sollten Honige mit unterschiedlichem MG-Gehalt in randomisierten vergleichenden klinischen Studien zur Behandlung von diabetischen Geschwüren untersucht werden.

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