In der Medizin bezieht sich eine „Dosis“ auf die Menge eines bestimmten Medikaments, die von einem Patienten eingenommen wird. In der Dialyse wird die „Dosis“ jedoch an der Wirkung gemessen, die eine bestimmte Verschreibung erzielt. Genauer gesagt, bezieht sie sich auf die Menge eines bestimmten toxischen Markers, der aus dem Blut des Patienten entfernt wird. Harnstoff und Kreatinin sind die gebräuchlichsten Marker, um die Angemessenheit der Dialysedosis zu messen. Sie werden als Surrogatmarker für die Effizienz einer Dialysebehandlung zur Entfernung von Toxinen und Stoffwechselendprodukten aus dem Blut gemessen. Durch die Entfernung einer adäquaten Menge dieses Markers (d. h. das Erreichen einer adäquaten Dialysedosis) ist es möglich, die Morbidität und Mortalität zu verringern, die Symptome zu kontrollieren und die Lebensqualität zu verbessern.

Zur Messung der Dialysedosis sind viele Methoden vorgeschlagen worden; die am häufigsten verwendete ist jedoch der Kt/V-Harnstoff. Harnstoff ist eine kleine, wasserlösliche Verbindung, die beim Abbau von Aminosäuren entsteht und von der Aufnahme und dem Abbau von Eiweiß abhängig ist. In vielen frühen Studien wurde Harnstoff als ein wichtiges Körpertoxin betrachtet (1), und ursprünglich galt er als guter Surrogatmarker für andere pathogene gelöste Stoffe (2). Derzeit wird Harnstoff aufgrund seiner Häufigkeit bei Nierenversagen, seiner einfachen Messung, seines großen Verteilungsvolumens und seiner guten Dialysierbarkeit zur Quantifizierung der Dialysedosis verwendet(3-5).

Das Konzept des Kt/V-Harnstoffs entstand aus einer Neuanalyse der National Cooperative Dialysis Study (NCDS) durch Gotch und Sargent im Jahr 1985(6). Die Forscher zeigten, dass die klinischen Ergebnisse besser vorhergesagt werden konnten, wenn die Dialysedosis als Produkt aus der Harnstoff-Clearance des Dialysators (K) und der Behandlungszeit (t), dividiert durch das Harnstoff-Verteilungsvolumen (V), ausgedrückt wurde(6-8). Das Ergebnis war eine ausdruckslose Zahl, die das Volumen des während einer Dialysesitzung ausgeschiedenen Harnstoffs im Verhältnis zum Volumen des im Körper verteilten Harnstoffs beschrieb(2) (siehe unten).

Angenommen, es findet keine Ultrafiltration oder Harnstoffbildung statt, so kann der abgegebene Kt/V-Harnstoff aus der Harnstoffkonzentration zu Beginn und am Ende der Dialyse mit der folgenden Formel berechnet werden(3). In der Gleichung steht ln für den natürlichen Logarithmus, C0 für die anfängliche Harnstoffkonzentration und Ct für die Harnstoffkonzentration am Ende der Dialyse.

Kt/V=ln(C0/Ct )

Leider kann eine solche einfache Gleichung andere Faktoren, die die abgegebene Dialysedosis beeinflussen können, nicht berücksichtigen(3,9). Die endgültige Harnstoffkonzentration hängt nicht nur von der Harnstoffentfernung durch den Dialysator ab, sondern auch von der Harnstofferzeugung (G) und den konvektiven Effekten der Ultrafiltration. Auch das Verteilungsvolumen für Harnstoff (V) ist nicht festgelegt und variiert je nach der intradialytischen Wasserentfernung. Aus diesem Grund wurde die kinetische Modellierung von Harnstoff (UKM) (manchmal auch formale UKM genannt) als genauere Methode zur Bestimmung von Kt/V entwickelt (1,3,9-11). Diese Modelle simulieren die Bewegung von Harnstoff während der Dialysesitzung und leiten Werte für V und G ab, um die Dialysedosis zu berechnen(3,10,11) (siehe Tabelle 1). Somit können diese Gleichungen sowohl die störenden Effekte der Ultrafiltration als auch der Harnstoffbildung berücksichtigen(9,11).

Tabelle 1

Mit Hilfe der kinetischen Modellierung des Harnstoffs (UKM)
Variable	Erläuterung
V	Volumen der Harnstoffverteilung, was in etwa dem Körperwasser entspricht
G	Harnstoffbildungsrate während der Dialyse
PCRn	Normalisierte Proteinkatabolisierungsrate auf das Körpergewicht in kg, die aus G geschätzt wird; bei stabilen Patienten entspricht PCRn dem Nahrungsprotein
K	Dialysator-Clearance, extrapoliert aus dem Massentransfer-Flächenkoeffizienten des Dialysators (KoA)
Tabelle angepasst aus Referenz (10)

UKM ist derzeit die bevorzugte Methode zur Bestimmung von Kt/V gemäß den KDOQI-Richtlinien der National Kidney Foundation(4) und wurde in der oben erwähnten NCDS-Reanalyse verwendet(6). Zur Quantifizierung von Kt/V wurden verschiedene UKMs entwickelt, darunter die Single-Pool-Kt/V, die equilibrierte Kt/V und die wöchentliche Standard-Kt/V.

Single-Pool-Kt/V (spKt/V)

Das gängigste Modell zur Berechnung von Kt/V basiert auf der Annahme, dass sich Harnstoff nur in einem Kompartiment (oder Pool) des Körpers befindet(2,9,12). Diese Vorstellung von einem Single-Pool-Kt/V (spKt/V) sagt einen linearen Rückgang des Harnstoffs und ein sofortiges Gleichgewicht zwischen den Kompartimenten Blut und Gewebe nach der Dialyse voraus. Daher wird die spKt/V durch Messung der prädialysierten BUN-Konzentration berechnet, gefolgt von der postdialysierten BUN-Konzentration 10-15 Sekunden nach Ende der Dialyse(4,7). Die Verzögerungszeit wird verwendet, um die störenden Auswirkungen der Blutrezirkulation innerhalb der Fistel zu berücksichtigen(7,11). Die aktuellen KDOQI-Leitlinien zur Angemessenheit der Hämodialyse empfehlen als minimal angemessene Dosis für eine konventionelle, dreimal wöchentlich stattfindende Behandlung einen spKt/V von 1,2 mit einer Zieldosis von 1,4(4).

Die nachstehende Gleichung ist ein Beispiel für eine vereinfachte logarithmische UKM-Formel der zweiten Generation, die zur Berechnung von spKt/V verwendet wird, wobei ln der natürliche Logarithmus, R das Serum-Harnstoff-Verhältnis nach der Dialyse/vor der Dialyse, t die Behandlungszeit (in Stunden), UF das Ultrafiltrationsvolumen (in Litern) und W das Körpergewicht des Patienten nach der Dialyse ist(2,13). Es ist jedoch zu beachten, dass diese Gleichung nur dann genau ist, wenn sie auf eine dreimal wöchentlich über 2,5 bis 5 Stunden durchgeführte Dialyse angewendet wird(4).

Äquilibriertes Kt/V (eKt/V)

Im Gegensatz zu spKt/V erkennt das äquilibrierte Kt/V (eKt/V) an, dass Harnstoff nicht auf ein Kompartiment des Körpers beschränkt ist. Obwohl die Harnstoffkonzentration im Blut am Ende einer Dialysesitzung niedrig ist, diffundiert der Harnstoff schließlich aus den Zellen zurück in den extrazellulären Raum. Tatsächlich ist der vollständige Ausgleich des Harnstoffs zwischen dem Blut und den Gewebekompartimenten erst 30-60 Minuten nach dem Ende der Dialyse abgeschlossen(2,7). Die Differenz zwischen der Harnstoffkonzentration im Blut am Ende der Dialyse und der Konzentration nach vollständiger Äquilibrierung wird als „Harnstoff-Rebound“ bezeichnet. Da die spKt/V-Modelle diesen Rebound-Effekt nicht berücksichtigen, ist es wahrscheinlich, dass sie die vom Patienten erhaltene Dialysemenge überbewerten (7,9,11). Daher wurde das eKt/V (manchmal auch als Doppelpool-Kt/V bezeichnet) entwickelt, um die Auswirkungen des Harnstoff-Rebounds zu berücksichtigen und die abgegebene Dialysedosis genauer wiederzugeben.

Glücklicherweise müssen die Patienten nicht 30-60 Minuten länger im Zentrum bleiben, während sich der Harnstoff ausgleicht. Der Rebound kann anhand der nicht ausgeglichenen Serumharnstoffkonzentration nach der Dialyse und des spKt/V wie unten dargestellt vorhergesagt werden(7,9). Bitte beachten Sie, dass sich die Gleichung ändert, je nachdem, ob der Patient über einen arteriell-venösen Zugang (z. B. AV-Fistel) oder einen rein venösen Zugang (z. B. CV-Katheter) dialysiert.

Arterieller Zugang: eKt/V=spKt/V- (0.6×spK/V)+0,03

Venöser Zugang: eKt/V=spKt/V- (0,47×spK/V)+0,02

Wöchentliches Standard-Kt/V (stdKt/V)

Das Interesse an einer häufigeren Hämodialyse hat zur Einführung eines wöchentlichen Standard-Kt/V (stdKt/V) geführt (14). Im Gegensatz zu spKt/V und eKt/V, die die Wirkung einer einmaligen, intermittierenden Behandlung beschreiben, liefert stdKt/V Behandlungsinformationen für ein breites Spektrum von Dialysetherapien, einschließlich Hämodialyse mit variabler Frequenz (zwei bis sieben Sitzungen pro Woche), kontinuierliche und intermittierende Peritonealdialyse und kontinuierliche Nierenersatztherapien bei akutem Nierenversagen. Daher kann die kinetische Modellierung des Harnstoffs mit stdKt/V nützlich sein, um verschiedene Behandlungsregime und -modalitäten zu vergleichen (2, 7, 15).

Die Entwicklung eines stdKt/V war notwendig, da die Berechnungen des Einzelpools und des äquilibrierten Kt/V, die anhand der Harnstoffkonzentrationen vor und nach der Dialyse gemessen werden, die Dosis häufigerer Hämodialyseregime nicht genau wiedergeben. Diese ursprünglichen Modelle sind ungenau, weil die pro Zeiteinheit entfernte Gesamtharnstoffmasse mit zunehmender Dialysebehandlungsdauer abnimmt (d. h. mit zunehmender Dosis wird nicht mehr so viel Harnstoff entfernt). Daher wurde ein neues Modell – stdKt/V – benötigt, das die bereitgestellte Dialysedosis genau wiedergibt. Bei der Bestimmung von stdKt/V werden die Harnstoff-Clearance, die Harnstoffbildung und die Harnstoffkonzentration im Blut über einen Zeitraum von einer Woche berechnet und auf das Körperwasser (bzw. das Gesamtverteilungsvolumen von Harnstoff) normiert. Die KDOQI-Leitlinien empfehlen für alle Patienten einen Mindestwert von stdKt/V von 2,0 pro Woche, was in etwa der Wochendosis von drei einzelnen Dialysebehandlungen mit einem spKt/V von jeweils 1,2 entspricht(4). Aus Abbildung 1 ist ersichtlich, dass die spKt/V der Dialysesitzungen pro Woche nicht einfach addiert werden können, um die wöchentliche Dosis zu bestimmen; es muss eine spezifische stdKt/V-Formel verwendet werden.

Abbildung 1. Die Beziehung zwischen spKt/V und stdKt/V ist nicht linear. Bei einer Standard-Sitzungsdauer von 3,5 Stunden ist zu erkennen, dass für eine wöchentliche stdKt/V von 2,0 bei dreimaliger Dialyse pro Woche eine spKt/V von 1,2 erforderlich ist. Basierend auf Referenz (20)

Urea Reduction Ratio (URR)

Aufgrund der Komplexität der UKM wurde die Urea Reduction Ratio (URR) als eine einfachere Alternative zur Messung der Dialysedosis vorgeschlagen. Die URR, die als Prozentsatz ausgedrückt wird, bezieht sich auf die Verringerung der Serumharnstoffkonzentration während der Dialysebehandlung und steht in mathematischer Beziehung zu spKt/V, wie unten dargestellt(7). In den Gleichungen stehen Ct und C0 für die Serumharnstoffkonzentration nach der Dialyse bzw. vor der Dialyse.

Die URR korreliert gut mit den Dialyseergebnissen und wird in den KDOQI-Richtlinien als akzeptable Methode zur Quantifizierung der Dialysedosis anerkannt. Im Gegensatz zur UKM kann es jedoch zu erheblichen Schwankungen kommen, da die URR weder die intradialytische Harnstoffbildung noch die Ultrafiltration berücksichtigt(2,4). Um eine angemessene Clearance zu gewährleisten, empfehlen die KDOQI-Leitlinien, dass bei konventionellen dreimal wöchentlichen Hämodialysebehandlungen von weniger als 5 Stunden eine URR von mindestens 65 % mit einer Zieldosis von 70 % erreicht werden sollte(4).

Auswirkung der Restharnstoff-Clearance (KR)

Vorangegangene Studien haben gezeigt, dass die native Restharnstoff-Clearance (KR) eines Patienten den Dialysebedarf deutlich verringern kann und einen wichtigen Einfluss auf die Mortalität hat(16). Obwohl der Umfang dieser Clearance scheinbar gering ist, handelt es sich bei der KR um einen kontinuierlichen Prozess, der dazu dient, den Anstieg der Toxine zwischen den Dialysebehandlungen abzuschwächen(4,9). Viele praktizierende Nephrologen kompensieren die Restfunktion bei der Berechnung der Hämodialysedosis nicht, da die Messungen zu umständlich und teuer sind. Noch wichtiger ist, dass eine solche Praxis auch negative psychologische Auswirkungen haben kann, da die Patienten sehen würden, dass ihre Dialysedosis mit dem Fortschreiten ihrer Krankheit und dem Verlust der nativen Nierenfunktion ständig steigt(9). Es gibt jedoch mehrere Methoden, um die KR in die Hämodialysator-Clearance einzubeziehen. Diese Methoden werden in den jüngsten KDOQI-Leitlinien eingehend erörtert und würden den Rahmen dieser Übersichtsarbeit sprengen(4). Im Gegensatz zur Hämodialyse wird bei der Messung der Peritonealdialysedosis die RRF in der Regel als Teil der adäquaten Entfernung gelöster Stoffe berücksichtigt.

Andere Marker der Dialysedosis

Obwohl Harnstoff der am häufigsten verwendete Marker zur Quantifizierung der Dialysedosis ist, korreliert Harnstoff nicht eng mit der Entfernung größerer wasserlöslicher Verbindungen, proteingebundener gelöster Stoffe oder mittlerer Moleküle(2,5). Daher werden derzeit andere Moleküle wie β2-Mikroglobumin(17), Cystatin-C(18) und Phosphat(19) als alternative Marker für die Dialysedosis untersucht. Die Entfernung von Harnstoff und das Erreichen von Kt/V-Zielen wird häufig als „Dialyseadäquanz“ bezeichnet, obwohl klar ist, dass dies nur für die Entfernung kleiner gelöster Stoffe gilt. Eine umfassende adäquate Behandlung ist sicherlich viel mehr als das und umfasst verschiedene Parameter wie Blutdruckkontrolle, Elektrolyt- und Volumenhämostase und Säure-Basen-Gleichgewicht, um nur einige zu nennen.