Das kardiovaskuläre System der Säugetiere besteht aus einer Reihe von parallel und in Reihe geschalteten Leitungen. Der Blutfluss durch jeden Kreislauf wird durch den Perfusionsdruck und den vasomotorischen Tonus im Zielorgan bestimmt. Im Allgemeinen wird der vasomotorische Tonus durch lokale Mechanismen reguliert, die durch autonome Mechanismen zur Kontrolle des Perfusionsdrucks moduliert werden. Dieser Artikel befasst sich mit der myogenen und metabolischen Autoregulation, den flussvermittelten und geleiteten Reaktionen und der Rolle der roten Blutkörperchen bei der lokalen Kontrolle des Blutflusses.

Der Ort der lokalen Regulierung des Blutflusses liegt auf der Ebene der Arteriolen und Versorgungsarterien. Wie systematische Mikropunkturmessungen in verschiedenen Blutgefäßen des gesamten systemischen Gefäßsystems zeigen (12), tritt der größte Druckabfall zwischen den Leitungsarterien und Kapillaren auf (Abb. 1). Das bedeutet, dass der höchste Widerstand für den Blutfluss in den Arteriolen auftritt. Der Blutfluss durch ein Gefäß wird durch physikalische Kräfte gemäß dem Poiseuille’schen Gesetz wie folgt bestimmt: Blutfluss = ΔPπr4/8ηl, wobei ΔP das Druckgefälle im Gefäß, r der Gefäßradius, η die Viskosität und l die Gefäßlänge ist. Aufgrund der vierten Potenz des Radius können kleine Änderungen des Gefäßdurchmessers erhebliche Auswirkungen auf den Blutfluss haben. So führt beispielsweise eine 50 %ige Vergrößerung des Radius zu einer 406 %igen Erhöhung des Blutflusses und eine 50 %ige Verringerung des Radius zu einer 94 %igen Verringerung des Blutflusses.

Es ist wichtig zu wissen, dass mehrere Zelltypen in der Gefäßwand den vasomotorischen Tonus beeinflussen. Die äußere Adventitialschicht besteht aus perivaskulären Nerven und der extrazellulären Matrix, die Proteine enthält, von denen man inzwischen weiß, dass sie eine wichtige Rolle bei der Funktion der glatten Gefäßmuskulatur spielen. Die mittlere Schicht enthält vaskuläre glatte Muskelzellen, die senkrecht zum Gefäßlumen ausgerichtet sind (Abb. 2) und somit so positioniert sind, dass sie eine Kraft in Umfangsrichtung ausüben. Die innere elastische Lamina trennt die glatte Muskelschicht vom Endothel. Die innere Schicht des Blutgefäßes besteht aus Endothelzellen, die in Längsrichtung ausgerichtet sind, um die mit dem Blutfluss verbundenen Scherkräfte zu spüren (Abb. 3).

Autoregulation

Die lokale Steuerung des Blutflusses wird in den meisten Physiologie-Texten unter dem Begriff Autoregulation des Blutflusses behandelt. Dieser Begriff kann sowohl für myogene als auch für metabolische Mechanismen verwendet werden, die versuchen, den Blutfluss angesichts abrupter Blutdruckschwankungen konstant zu halten. Das Diagramm in Abb. 4 zeigt ein autoregulatorisches Verhalten (18), bei dem ein akuter Blutdruckabfall zu einer anfänglichen Abnahme des Blutflusses führt (gemäß dem Poiseuille’schen Gesetz), gefolgt von einer Dilatation, die den Blutfluss wieder in Richtung des Basisflusses bringt. Die Rückkehr des Blutflusses könnte durch eine Akkumulation von Metaboliten oder durch myogene Mechanismen verursacht werden. In ähnlicher Weise führen akute Blutdruckerhöhungen zu einem anfänglichen Anstieg des Blutflusses, gefolgt von einer Verengung, die durch eine Auswaschung von Metaboliten oder durch myogene Mechanismen verursacht werden könnte.

Myogene Autoregulation

Eine typische in vitro myogene Kurve ist in Abb. 5 dargestellt. In dieser Nierenarteriole führen abgestufte Erhöhungen des intraluminalen Drucks von 25 bis 150 mmHg zu einer abgestuften Verringerung des Gefäßlumendurchmessers (17). Dies ist ein aktiver Prozess, der vom Endothel und den perivaskulären Nerven unabhängig ist. Wenn Ca2+ aus dem Bad entfernt wird, dehnt sich die Arteriole passiv aus, wenn sie denselben Druckstufen ausgesetzt wird. Die myogene Vasokonstriktion beinhaltet die folgende Abfolge von Ereignissen (13):

1. Erhöhter intraluminaler Druck

2. Dehnungsinduzierte glatte Muskeldepolarisation

3. Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen

4. Globaler Anstieg der Ca2+-Konzentration

5. Phosphorylierung der leichten Myosinkette

Der Mechanismus für die Transduktion des intraluminalen Druckanstiegs ist ein Thema intensiver aktueller Forschung. Eine Möglichkeit ist die Aktivierung eines mechanosensitiven Ionenkanals in der glatten Muskelmembran. Ein Beispiel hierfür ist in Abb. 6 dargestellt, die ein porenbildendes Protein zeigt, das auf der Außenseite der Zelle an die extrazelluläre Matrix und auf der Innenseite der Zelle an das Zytoskelett gebunden ist. Wenn mechanische Kräfte auf die extrazelluläre Matrix einwirken, wird die Pore verändert und ermöglicht den Einstrom von Na+ und Ca2+ (10).

Zwei wichtige Aspekte der myogenen Reaktionsfähigkeit sollten hervorgehoben werden. Der erste ist der zeitliche Verlauf der Reaktion. Wie die Daten einer Skelettmuskelarteriole in Abb. 7 zeigen, kam es nach einem akuten Druckanstieg zu einer mechanisch induzierten Zunahme des Durchmessers. Es dauerte fast 1 Minute, bis der Durchmesser auf das Ausgangsniveau zurückkehrte, und mehrere Minuten, bis sich der Durchmesser auf dem neuen, kleineren Durchmesser stabilisierte (30). Der zweite Aspekt ist, dass das Ausmaß der Reaktion bei Arteriolen aus verschiedenen Organen unterschiedlich ist (9). Abbildung 8 zeigt einen Vergleich der myogenen Reaktionen von Gehirn und Skelettmuskeln. Besonders bemerkenswert ist der dramatische Unterschied in der Beziehung zwischen dem Membranpotential und dem Grad des myogenen Tonus in diesen beiden Gefäßtypen (20).

Metabolische Autoregulation

Seit mehr als einem Jahrhundert werden zwei verschiedene Methoden zur Untersuchung der metabolischen Autoregulation verwendet: reaktive Hyperämie und aktive Hyperämie. Die reaktive Hyperämie ist die Reaktion des Blutflusses auf einen Verschluss des Blutflusses, während die aktive Hyperämie die Reaktion des Blutflusses auf eine erhöhte Stoffwechselaktivität des Gewebes ist. Ein Beispiel für eine reaktive Hyperämie ist in Abb. 9 dargestellt. Eine Blutdruckmanschette um den Bizeps wurde für verschiedene Zeiträume auf suprasystolische Werte aufgeblasen. Nach Ablassen des Manschettendrucks wurde der Blutfluss in der Arteria brachialis mit Ultraschall-Dopplertechniken gemessen. Wie in Abb. 9 dargestellt, war der Spitzenanstieg des Blutflusses mit der Dauer der Okklusion verbunden (8). Diese Beobachtung steht im Einklang mit der Produktion und Akkumulation von Metaboliten durch das ischämische Gewebe, obwohl die Identität des/der Schlüsselmetaboliten unbekannt bleibt. Es ist jedoch anzumerken, dass die Dilatation nicht allein auf metabolische Faktoren zurückgeführt werden kann, da sie auch in isolierten Gefäßen ohne parenchymatöses Gewebe auftreten kann. Koller und Bagi (19) beobachteten, dass der Verschluss isolierter Gracilis-Muskelarteriolen Veränderungen im Durchmesser hervorrufen kann, die reaktives hyperämisches Verhalten nachahmen (Abb. 10). Es wurde vermutet, dass myogene Kontrollmechanismen bei Okklusionen bis zu 30 s eine dominante Rolle bei der reaktiven Hyperämie spielen (4).

Aktive Hyperämie kann in allen Geweben als Reaktion auf eine erhöhte Stoffwechselaktivität beobachtet werden. Sie ist das auffälligste Merkmal der Skelettmuskulatur, wo die Veränderungen der Stoffwechselaktivität dramatisch sein können. Wie in Abb. 11 dargestellt, führt eine progressive Zunahme der kontraktilen Aktivität, die durch eine Erhöhung der Laufgeschwindigkeit hervorgerufen wird, zu einer schrittweisen Erhöhung des Blutflusses (21). Mikrokugelmessungen des Blutflusses ermöglichen die Bestimmung von Variationen des Blutflusses zwischen verschiedenen Muskeln, aber was aus Mikrokugelmessungen des Blutflusses nicht ersichtlich ist, ist, wie schnell der Blutfluss der Skelettmuskeln zu Beginn der Belastung ansteigt. Wie in Abb. 12 gezeigt, kann der Blutfluss innerhalb der ersten Sekunde nach einer einzigen Kontraktion ansteigen (6)! Zumindest ein Teil dieses Anstiegs kann auf die mechanische Kompression der Gefäßwand zurückgeführt werden, die durch den Anstieg des intramuskulären Drucks während der Kontraktion entsteht (7) (Abb. 13). Die Faktoren, die den Anstieg des Blutflusses bei körperlicher Betätigung auslösen, können also andere sein als die Faktoren, die den erhöhten Blutfluss aufrechterhalten. Obwohl bekannt ist, dass es eine lineare Beziehung zwischen Blutfluss und O2-Verbrauch gibt (5) (Abb. 14), bleibt der Zusammenhang zwischen Änderungen des O2-Verbrauchs und Änderungen des Blutflusses ein Rätsel. Es gibt mindestens vier Voraussetzungen, die erfüllt sein müssen, damit ein Vasodilatator als verantwortlich für die metabolische Vasodilatation anerkannt werden kann:

1. Die Substanz sollte von parenchymatösem Gewebe produziert werden und den Widerstandsgefäßen zugänglich sein.

2. Die topische Anwendung der Substanz sollte eine sofortige Vasodilatation hervorrufen.

3. Die interstitielle Konzentration der Substanz sollte proportional zum Anstieg des Blutflusses sein.

4. Die Hemmung der Produktion der Substanz oder ihrer Wechselwirkung mit der Gefäßwand sollte den Blutfluss verringern.

Es gibt eine lange Liste von Substanzen, die untersucht wurden (6). Der Stoff, für den es den stärksten Beweis gibt, ist K+. Während der Muskelkontraktion diffundiert K+ über spannungsabhängige K+-Kanäle schnell aus der Muskelfaser, was zu einer erhöhten K+-Konzentration in der interstitiellen Flüssigkeit führt, die das Gefäßsystem umgibt (Abb. 15) (14). Der prompte Anstieg der K+-Konzentration macht dieses Ion zum einzigen bisher untersuchten muskeleigenen Vasodilatator, der möglicherweise die anfängliche Blutflussreaktion auf Kontraktionen erklären könnte. Skelettmuskelarteriolen zeigen eine dosisabhängige Dilatation über den physiologischen Bereich der im Muskelinterstitium beobachteten K+-Konzentrationen (Abb. 16) (23). Vor allem aber haben neuere Erkenntnisse gezeigt, dass die Hemmung der K+-Freisetzung aus dem Skelettmuskel die beobachtete Dilatation zu Beginn der Kontraktionsphase abschwächt (Abb. 17) (1).

Flussvermittelte Reaktionen

Bereits 1933 wurde nachgewiesen, dass eine Infusion von Vasodilatatoren eine Vasodilatation in dem stromaufwärts gelegenen Teil des Blutgefäßes bewirken kann, der dem Vasodilatator nicht ausgesetzt war (24). Spätere Studien zeigten, dass ein Anstieg der Schubspannung, der durch die Zunahme des Blutflusses verursacht wird, von Endothelzellen wahrgenommen wird, die eine Vasodilatation durch die Freisetzung löslicher Mediatoren an benachbarte glatte Muskelzellen bewirken (Abb. 18). Das Ausmaß der durch den Blutfluss vermittelten Dilatation variiert zwischen den Gefäßen in verschiedenen Organen und Gefäßen unterschiedlicher Größe. Abbildung 19 zeigt die größere Dilatation in 1A-Arteriolen aus dem Gastrocnemius-Muskel als in 1A-Arteriolen aus dem Soleus-Muskel (27). Ob der beobachtete Unterschied im Ausmaß der durchflussvermittelten Dilatation auf die unterschiedlichen Stoffwechselprofile der beiden Muskelgruppen zurückzuführen ist, ist nicht bekannt. In Abb. 19 ist auch der zeitliche Verlauf der durch erhöhten Fluss ausgelösten Dilatation dargestellt. Die langsame Reaktion ist besonders ausgeprägt in den Soleus-Arteriolen, wo 30 s nach Beginn des erhöhten Flusses eine minimale Dilatation beobachtet wurde. Der langsame Zeitverlauf der Reaktion ist auch in den Conduit-Arterien des Menschen leicht zu beobachten (Abb. 20) (22). Nach Aufhebung des Unterarmverschlusses (stromabwärts) erreicht die Schubspannung (in erster Linie eine Funktion der Blutgeschwindigkeit) einen frühen Spitzenwert mit einem sich langsamer entwickelnden Spitzenwert im Durchmesser, der um ∼40 s verzögert ist. Es ist auch erwähnenswert, dass das Ausmaß der Dilatation ∼6 % beträgt, verglichen mit 30-60 % in Skelettmuskelarteriolen (Abb. 19), was den Einfluss der Gefäßgröße auf das Ausmaß der durchflussvermittelten Dilatation verdeutlicht.

Leitungsgebundene Antworten

Leitungsgebundene vasomotorische Antworten (auch als propagierte Antworten bekannt) koordinieren die Verteilung des Blutflusses innerhalb von Gefäßnetzwerken. Obwohl die elektrotonische Ausbreitung von Signalen durch Gap Junctions der primäre Modus der Signalübertragung entlang der Gefäßwand zu sein scheint, ist dies möglicherweise nicht der einzige Modus. Experimentell wird dieses Prinzip durch Mikroinjektion oder Mikroionentophorese einer Chemikalie in kleinen Mengen an einer diskreten Stelle der Gefäßwand und Beobachtung des Gefäßdurchmessers an einer anderen Stelle in Stromaufwärtsrichtung nachgewiesen (25). Entlang der Gefäßwand kann sowohl eine Vasodilatation als auch eine Vasokonstriktion durchgeführt werden. Abbildung 21 zeigt, dass die Verabreichung von Acetylcholin an der Gefäßwand eine Hyperpolarisation sowohl der Endothelzellen als auch der glatten Muskelzellen auslöst, was zu einer lokalen Dilatation führt. Zusätzlich zur Dilatation an der 530 μm entfernten leitenden Stelle wurde eine Hyperpolarisation sowohl in Endothelzellen als auch in glatten Muskelzellen beobachtet. Die Verabreichung von Noradrenalin an die Gefäßwand (Abb. 22) löste eine Depolarisation der glatten Muskulatur aus, ohne dass sich das Membranpotenzial der Endothelzellen an der lokalen oder der geleiteten Stelle veränderte. Diese Experimente deuten also darauf hin, dass das Signal für geleitete Reaktionen entlang der Endothelzellen, entlang der glatten Muskelzellen oder beides geleitet werden kann (29).

Sind geleitete Reaktionen lediglich eine Laborkuriosität? Die Bewertung der funktionellen Bedeutung dieses Mechanismus erfordert den Nachweis, dass die Aufhebung der leitenden Antworten die normale Blutflussreaktion auf eine physiologische Herausforderung beeinträchtigt. Experimente in zwei Labors haben gezeigt, dass leitungsgebundene Reaktionen für die volle Ausprägung der aktiven Hyperämie wesentlich sind. Die Blockierung der leitungsgebundenen Reaktionen durch hochosmolare Saccharose (2) oder die Schädigung von Endothelzellen durch Lichtfarbstoffe (26) (Abb. 23) führte praktisch zur Aufhebung der Durchmesseränderungen bei Muskelkontraktion. Diese Ergebnisse zeigen die funktionelle Bedeutung der leitungsgebundenen Vasodilatation.

Rote Blutkörperchen

Eine faszinierende Hypothese, die in den letzten Jahren aufgestellt wurde, ist, dass rote Blutkörperchen durch die Freisetzung einer gefäßerweiternden Substanz während der Desoxygenierung ihre eigene Verteilung regulieren könnten. Dies würde theoretisch die mikrovaskuläre Perfusion als Reaktion auf zeitliche Veränderungen des Stoffwechselbedarfs modulieren. Eine Substanz, deren Freisetzung mit der Hämoglobinentsättigung korreliert ist, ist ATP. Bergfeld und Forrester (3) zeigten erstmals, dass ATP von menschlichen Erythrozyten als Reaktion auf eine kurze Hypoxieexposition freigesetzt wird. Die Tatsache, dass der ATP-Anstieg enger mit dem Prozentsatz des reduzierten Hämoglobins als mit dem Po2 korreliert war, deutet darauf hin, dass die ATP-Freisetzung mit dem Hämoglobinmolekül zusammenhängen könnte (Abb. 24) (15). Das von Ellsworth et al. (11) beschriebene Modell wird in Abb. 25 bildlich dargestellt. Die Desoxygenierung bewirkt die Freisetzung von ATP aus den roten Blutkörperchen durch einen Prozess, der mit G-Proteinen, Adenylcyclase und CFTR verbunden ist. ATP wirkt an P2Y-Rezeptoren auf dem Endothel, die einen zweiten Botenstoff freisetzen, der die Entspannung der glatten Muskulatur bewirkt. Ein analoges Paradigma wurde von Stamler und Kollegen für Stickstoffmonoxid (NO) propagiert (28). An Hämoglobin gebundenes NO wird während der Desoxygenierung als Nitrosohämoglobin freigesetzt. Dies bewirkt eine Vasodilatation durch die direkte Aktivierung der Guanylatzyklase in glatten Muskelzellen. Die lokale Steuerung des Blutflusses könnte also durch Substanzen (ATP oder NO) erfolgen, die von den roten Blutkörperchen freigesetzt werden. Obwohl keine endgültigen Beweise vorliegen, könnte dieser Mechanismus zur metabolischen Autoregulation beitragen.

Alle diese lokalen Kontrollmechanismen sind integriert, um einen angemessenen Blutfluss zu gewährleisten, der den Bedürfnissen des Gewebes entspricht. Wie Jasperse und Laughlin (16) betonen, variiert die relative Bedeutung der einzelnen Mechanismen entlang des Gefäßbaums. Dieses Prinzip ist in Abb. 26 schematisch dargestellt. So sind beispielsweise die myogenen und metabolischen Reaktionen in den kleinsten Arteriolen am größten, während die durchflussvermittelte Dilatation in größeren Arteriolen wichtiger ist als in kleineren. Wie bereits angedeutet, sollte auch bedacht werden, dass diese lokalen Kontrollmechanismen im Hinblick auf den zeitlichen Verlauf und zwischen den Geweben variieren.

Zusammenfassung

Der lokale arterioläre Durchmesser beeinflusst den Blutfluss in den Organen und den systemischen Blutdruck. Alle Zelltypen in der Blutgefäßwand können den Gefäßdurchmesser beeinflussen. Der Einfluss lokaler Kontrollmechanismen (einschließlich myogener, metabolischer, flussvermittelter und leitender Reaktionen) variiert im Laufe der Zeit, von Gewebe zu Gewebe und zwischen den Gefäßgenerationen.

Die Autoren haben keine finanziellen oder sonstigen Interessenkonflikte angegeben.