Levorphanol wirkt vorwiegend als Agonist des μ-Opioidrezeptors (MOR), ist aber auch ein Agonist des δ-Opioidrezeptors (DOR), des κ-Opioidrezeptors (KOR) und des Nozizeptinrezeptors (NOP) sowie ein NMDA-Rezeptorantagonist und ein Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI). Ähnlich wie bestimmte andere Opioide wirkt Levorphanol in sehr hohen Konzentrationen auch als Glycinrezeptor-Antagonist und GABA-Rezeptor-Antagonist. Levorphanol ist am MOR 6- bis 8-mal so stark wie Morphin.

Im Vergleich zu Morphin weist Levorphanol keine vollständige Kreuztoleranz auf und besitzt eine größere intrinsische Aktivität am MOR. Die Wirkungsdauer ist im Vergleich zu anderen vergleichbaren Analgetika im Allgemeinen lang und variiert zwischen 4 und 15 Stunden. Aus diesem Grund ist Levorphanol zur Linderung chronischer Schmerzen und ähnlicher Zustände geeignet. Levorphanol hat ein Verhältnis von oraler zu parenteraler Wirksamkeit von 2:1, eines der günstigsten unter den starken Narkotika. Aufgrund seines Antagonismus am NMDA-Rezeptor, der dem der offenkettigen Phenylheptylamin-Opioide wie Methadon oder dem Phenylpiperidin Ketobemidon ähnelt, ist Levorphanol für Schmerzarten geeignet, gegen die andere Analgetika möglicherweise nicht so wirksam sind, wie z. B. neuropathische Schmerzen. Die außergewöhnlich hohe analgetische Wirksamkeit von Levorphanol bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen beruht auch auf seiner Wirkung auf Serotonin- und Noradrenalin-Transporter, ähnlich wie bei den Opioiden Tramadol und Tapentadol, und ergänzt die analgetische Wirkung seines NMDA-Rezeptor-Antagonismus.

Levorphanol zeigt eine hohe Rate psychotomimetischer Nebenwirkungen wie Halluzinationen und Delirium, die auf seine Bindung an und Aktivierung des KOR zurückgeführt werden. Gleichzeitig wurde jedoch festgestellt, dass die Aktivierung dieses Rezeptors sowie des DOR zu seinen analgetischen Wirkungen beiträgt.