DISKUSSION

In dieser großen Kohortenstudie stellten wir fest, dass Patienten, bei denen eine alkoholbedingte Fettlebererkrankung diagnostiziert wurde, sowohl bei Männern als auch bei Frauen ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Zirrhose und einen vorzeitigen Tod hatten. Im Gegensatz dazu schienen Patienten mit NAFLD9 vom Typ 1 die gleiche Lebenserwartung zu haben wie die durchschnittliche Normalbevölkerung, und das Risiko, eine Lebererkrankung im Endstadium zu entwickeln, war gering.

Die Studie basierte auf Register-, klinischen und histologischen Daten. Das LPR ist eine einzigartige Datenquelle für die Überwachung von Langzeitergebnissen, wie in dieser Patientenkohorte, und die Verknüpfung der Aufzeichnungen mit der eindeutigen persönlichen Identifikationsnummer gewährleistet eine vollständige Nachverfolgung.

Die Entlassungsdiagnose im LPR kann in ihrer Validität variieren, ist aber im Allgemeinen hoch.20-22 Wir haben dieses Problem durch eine gründliche Prüfung der Krankenakten und eine Suche im Pathologieregister, die die im LPR verfügbaren diagnostischen Informationen ergänzt, weiter minimiert. Die Indexdiagnose (alkoholisch oder nicht-alkoholisch) wurde anhand der Angaben zum Alkoholkonsum in der Krankenakte zum Zeitpunkt der Indexbiopsie und vor der Anforderung von Daten aus dem LPR und dem Todesursachenregister gestellt. Hatte der Patient jedoch zu irgendeinem Zeitpunkt während der Nachbeobachtungszeit eine alkoholbezogene Diagnose, wurde er unabhängig vom Alkoholkonsum als Patient mit alkoholischer Steatose eingestuft. Die ICD-Diagnosen aus den Registern wurden nicht verändert oder interpretiert.

Die Mehrzahl der Patienten war nicht aus dem Aufnahmegebiet des Hvidovre-Krankenhauses verzogen, und die Krankenakten aus der Nachbeobachtungszeit waren verfügbar. Es ist nicht auszuschließen, dass einige Patienten mit klinischer Zirrhose von ihrem Hausarzt behandelt wurden und daher nicht in der LPR registriert waren. Die Struktur des dänischen Gesundheitswesens macht es jedoch wahrscheinlich, dass Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Lebererkrankung in ein Krankenhaus eingewiesen werden, und die lange Nachbeobachtungszeit macht dies noch wahrscheinlicher.

Der Tod wird im Todesursachenregister fehlerfrei erfasst, die Todesursache kann jedoch falsch klassifiziert sein. Falsche Klassifizierungen in den Totenscheinen können das Risiko eines Todes durch Leberzirrhose über- oder unterschätzen. In der Gruppe der Patienten mit bekanntem übermäßigem Alkoholkonsum ist eine Tendenz zur Überschätzung der Todesursache Leberzirrhose zu erwarten, während bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettleber der Verdacht auf eine chronische Lebererkrankung weniger wahrscheinlich ist. Dadurch würde die Prävalenz der Zirrhose-Diagnose für diese Patientengruppe sowohl im LPR als auch im Todesursachenregister unterschätzt. Bei den vier Patienten, die nicht im Krankenhaus gestorben sind, hat wahrscheinlich ein Hausarzt den Totenschein ausgefüllt. In Dänemark stellt der örtliche Hausarzt des Patienten die Sterbeurkunde aus, wenn der Tod außerhalb des Krankenhauses eintritt. Dies verleiht der Bescheinigung mehr Gültigkeit, da er den Patienten kennt. Im Einschlusszeitraum wurde bei einem hohen Prozentsatz der Patienten, die während des Krankenhausaufenthalts starben, eine Autopsie durchgeführt. Wir sind der Ansicht, dass die Daten zu den Endpunkten der Lebererkrankung in dieser Studie hinreichend valide sind, auch wenn eine histologische Verifizierung nicht in allen Fällen möglich war.

Die Patienten wurden aufgrund der Angaben des Arztes zum Alkoholkonsum zum Zeitpunkt der Indexleberbiopsie als Patienten mit nichtalkoholischer oder alkoholischer Fettleber eingestuft. Da es sich nicht um eine prospektive Studie handelte, kann die Validität des selbst angegebenen Alkoholkonsums in Frage gestellt werden, und höchstwahrscheinlich wurden zu wenige Angaben gemacht; möglicherweise wurden Patienten mit hohem Alkoholkonsum fälschlicherweise der Gruppe der Nicht-Alkoholiker zugeordnet. Da kein empfindlicher und spezifischer Marker für Alkoholismus zur Verfügung steht, ist es unmöglich, den Nicht-Trinkerstatus von Patienten mit NAFLD nachzuweisen. Wir haben versucht, diese Fehlklassifizierung zu kompensieren, indem wir alle im LPR registrierten Entlassungen untersucht haben. Wurde der Patient während des Beobachtungszeitraums mit einer alkoholbezogenen Diagnose aus einem Krankenhaus entlassen, wurde er als Patient mit alkoholischer Fettleber eingestuft, unabhängig davon, wann dieser Krankenhausaufenthalt stattfand. Neun Patienten wären allein aufgrund der Angaben zum Alkoholkonsum im ärztlichen Bericht zum Zeitpunkt der Indexleberbiopsie als nicht-alkoholisch eingestuft worden, hatten aber während des Nachbeobachtungszeitraums eine alkoholbedingte Diagnose erhalten und wurden daraufhin in die alkoholische Gruppe umklassifiziert. Zwei von ihnen entwickelten eine Leberzirrhose. Dadurch wurde die Prävalenz der Zirrhose in der Gruppe der Nichtalkoholiker gesenkt, was wahrscheinlich die Validität der Klassifizierung erhöht hat.

Patienten können nach der Indexleberbiopsie mit dem Alkoholkonsum aufgehört haben, und diese Personen haben möglicherweise nicht dasselbe Risiko, eine chronische Lebererkrankung zu entwickeln, wie Personen, die weiterhin trinken.14,15 Aufgrund des Studiendesigns war es jedoch nicht möglich, diesen Aspekt weiter zu analysieren. Die gleiche Methode wurde in anderen Follow-up-Studien7,15 angewandt, aber durch die Verwendung der eindeutigen Informationen aus den Registern sind wir der Meinung, dass die Einteilung in die beiden Gruppen, nicht alkoholisch und alkoholisch, noch valider ist.

Nicht alle Patienten wurden auf Hepatitis B untersucht, und Hepatitis-C-Tests waren zum Zeitpunkt der Index-Leberbiopsie nicht verfügbar. Keiner dieser Patienten hatte jedoch bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hepatitis C, und die klinische Nachuntersuchung ergab keinen Hinweis auf eine Virushepatitis; außerdem waren die Leberbiopsien bei allen Patienten mit einer NAFLD oder einer alkoholischen Fettleber vereinbar und zeigten nicht die typischen Befunde einer chronischen Hepatitis-C-Infektion.23,24 Außerdem ist die Prävalenz von infektiöser Hepatitis in der Allgemeinbevölkerung in Dänemark gering (0,08 %).25,26 Wir erkennen jedoch an, dass Hepatitis C vorhanden sein kann und dass wir diesen potenziellen Störfaktor in der Follow-up-Studie nicht kontrollieren konnten.

Bouchier und Kollegen27 beobachteten bei Patienten, bei denen eine alkoholische Fettleber diagnostiziert wurde, eine Überlebensrate von 75 % nach 10 Jahren. Patienten mit dieser histologischen Diagnose hatten die beste Überlebensrate im Spektrum der alkoholischen Lebererkrankungen. Sie schätzten jedoch das Überleben in den verschiedenen Patientengruppen ab dem Zeitpunkt der Diagnose, unabhängig vom Alter bei der Diagnose. Wir führten unsere statistische Analyse mit verzögertem Eintritt durch und berücksichtigten dabei sowohl das Alter der Patienten als auch den Zeitpunkt des Eintritts bei der Diagnose. Dadurch wurde die Altersverteilung nicht verzerrt. Wir fanden eine signifikant höhere Sterblichkeit bei Patienten mit alkoholischer Fettleber im Vergleich zu Patienten mit Typ-1-NAFLD und der Allgemeinbevölkerung, wie dies bereits von Orholm und Kollegen28 bei Patienten mit alkoholbedingten Lebererkrankungen beobachtet wurde. Die Patienten in unserer Kohorte mit NAFLD hatten einen gutartigen Verlauf, da nur einer von 109 Patienten nach der 16,7-jährigen Nachbeobachtungszeit eine Zirrhose entwickelte, und die Überlebensrate schien sich beim Vergleich der Überlebenskurven nicht von der der Allgemeinbevölkerung zu unterscheiden. Wir haben die Überlebensschätzung nicht statistisch mit der Allgemeinbevölkerung verglichen, aber die Überlebenskurve der Allgemeinbevölkerung lag sowohl bei Männern als auch bei Frauen innerhalb des Konfidenzintervalls der Gruppe der nichtalkoholischen Fettleber (Abb. 2).

Unsere Ergebnisse stehen im Gegensatz zu früheren Berichten über die Prognose von NAFLD1,6,9,11,29-33 und das Risiko der Entwicklung chronischer Lebererkrankungen. Für diese Diskrepanz gibt es möglicherweise mehrere Erklärungen. Andere Studien umfassten hauptsächlich ausgewählte Patienten mit NASH, was die höhere Inzidenz chronischer Lebererkrankungen erklärt. Die Patientenkohorte in unserer Studie war jedoch dieselbe wie in anderen Studien, nämlich hauptsächlich fettleibige Frauen, und wir hätten erwartet, dass der natürliche Verlauf mit der Entwicklung von NASH und einer hohen Prävalenz von Zirrhosen derselbe ist. Es scheint, dass andere Faktoren als Adipositas zur Entwicklung einer chronischen Lebererkrankung bei Patienten mit NAFLD Typ 1 beitragen. Es kann darüber spekuliert werden, ob eine reine nichtalkoholische Fettleber eine Prädisposition für NASH und die Entwicklung einer chronischen Lebererkrankung darstellt oder ob sich NASH primär ohne das Vorhandensein einer Fettleber entwickelt, was die scheinbar unterschiedlichen Prävalenzraten der Zirrhose in der Studie erklären könnte. Teli und Kollegen7 stellten ebenfalls eine gute Prognose für Patienten mit reiner nichtalkoholischer Fettleber fest. Insulinresistenz und Hyperlipidämie sind weitere bekannte Faktoren, die für eine Fettleber prädisponieren, doch liegen uns keine Daten vor, die diese Hypothese belegen. Der natürliche Verlauf könnte auch durch bisher unbekannte genetische oder ernährungsbedingte Unterschiede beeinflusst werden, was die unterschiedlichen Ergebnisse insbesondere in Studien aus den USA erklären könnte.

Es wurde bereits gezeigt, dass Adipositas sowohl bei alkoholkranken34 als auch bei nichtalkoholkranken Patienten für die Entwicklung einer Fettleber und einer chronischen Lebererkrankung prädisponiert.35,36 Fettleibigkeit könnte bei den Patienten in unserer Kohorte mit alkoholischer Fettleber ein Faktor sein, auch wenn die beobachtete Zahl der Zirrhosen unter den 106 Patienten vergleichbar und nicht höher war als in anderen Berichten über nicht adipöse Patienten mit alkoholischer Fettleber.15 Die nichtalkoholischen Patienten in unserer Kohorte hatten einen extrem hohen mittleren BMI von 42 kg/m2. Dies macht unsere Population zu einer ausgewählten Gruppe, war aber auch eine einzigartige Gelegenheit, den natürlichen Verlauf der NAFLD in einer großen Kohorte mit langfristiger Nachbeobachtung zu untersuchen. Obwohl sie sehr fettleibig waren, entwickelte nur einer von ihnen in den 16,7 Jahren der Nachbeobachtung eine Zirrhose.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir in dieser Langzeit-Follow-up-Studie eine hohe Prävalenz von Zirrhosen bei Patienten mit alkoholischer Fettleber nachweisen konnten, im Gegensatz zu einem gutartigen klinischen Verlauf bei Patienten mit Typ-1-NAFLD ohne Übersterblichkeit. Kliniker müssen sich darüber im Klaren sein, dass die Fettleber eine der häufigsten Ursachen für eine Leberfunktionsstörung ist, dass aber nur wenige nichtalkoholische Patienten eine chronische Lebererkrankung zu entwickeln scheinen. Es werden jedoch mehr Informationen über den natürlichen Verlauf der NAFLD in großen prospektiven Nachfolgestudien benötigt, um künftige Entscheidungen über die Diagnosestrategie und die Identifizierung von Untergruppen mit einem Risiko für die Entwicklung einer chronischen Lebererkrankung und den potenziellen Bedarf an künftigen spezifischen Behandlungen zu treffen.