Ergebnisse

INZIDENZ

Wir wissen von 29 CDG-Ia-Patienten in Dänemark, von denen 17 zwischen 1990 und 1998 geboren wurden, was einer Inzidenz von 1 pro 41 000 Neugeborenen entspricht (alle Genotypen eingeschlossen). Fünfundzwanzig der 29 Kinder hatten den Genotyp R141H/F119L, was einer Inzidenz von 1 pro 47 000 Neugeborenen entspricht. Bei dieser Berechnung wurde jedes Paar eineiiger Zwillinge als ein Patient gezählt.

KLINISCHER PHÄNOTYP

Wenn nicht anders angegeben, sind die beiden Kinder, die als Neugeborene starben, von den folgenden Analysen der klinischen Manifestationen ausgeschlossen.

Neonataler Verlauf

Zweiundzwanzig Patienten, die bei der Geburt entbunden wurden, hatten ein normales Geburtsgewicht und eine normale Länge; der mittlere SDS für Gewicht und Länge betrug -0,3 (SD = 2) bzw. 0 (SD = 2). Drei Frühgeborene (ein Patient mit einem Gestationsalter von 36 Wochen und ein Zwillingspaar mit einem Gestationsalter von 35 Wochen) hatten ein angemessenes Gewicht und eine angemessene Länge. Sechs Kinder hatten Apgar-Werte von weniger als acht nach einer Minute. Diese und 15 weitere Kinder wurden als Neugeborene aufgrund von Zyanose, Atemnot, Hypoglykämie, dysmorphen Merkmalen, Ödemen, Lethargie, Fütterungsproblemen und/oder Gedeihstörung ins Krankenhaus eingeliefert.

Zwei Kinder starben als Neugeborene. Ein Patient entwickelte nach einer Nabelarterienkatheterisierung Thromboembolien der Bauchaorta und der Arteria iliaca communis; er starb im Alter von 10 Tagen während einer Herzkatheterisierung. Ein weiteres Neugeborenes starb infolge einer Ruptur des Tentorium cerebelli.

GASTROINTESTINELLE SYMPTOME

Alle 23 Patienten hatten in den ersten beiden Lebensjahren schwere Ernährungsprobleme. Sie zeigten wenig Interesse am Stillen oder an der Flasche, aßen erst spät mit dem Löffel und nahmen erst spät feste Nahrung zu sich. Aufgrund der Ernährungsschwierigkeiten mussten 11 Kinder über eine nasogastrische Sonde ernährt werden, und bei einem Kind wurde eine Gastrostomie angelegt. Die Gedeihstörung war in der frühen Kindheit besonders ausgeprägt. Im Alter von 7 Monaten lag der mittlere SDS-Wert für das Gewicht bei -3,0 (SD = 2) und der mittlere SDS-Wert für die Länge bei -2,4 (SD = 2). Umfassende Längsschnittdaten zum Wachstum werden gesondert berichtet. Erbrechen und Durchfall waren auffällig (Tabelle 1), vor allem bei interkurrenten Infektionen.

NEUROLOGISCHE FESTSTELLUNGEN

Kopfschiefstand und schlechte visuelle Fixierung machten bei allen 23 Patienten vor dem Alter von 6 Monaten eine Entwicklungsverzögerung deutlich. Hypotonie, Ataxie, periphere Muskelatrophie und das Fehlen von tiefen Sehnenreflexen waren einheitliche Befunde. Die Computertomographie (CT) oder MRT des Gehirns war bei zwei Patienten, die vor dem vierten Lebensmonat untersucht wurden, normal, aber 18 Kinder, die nach dem dritten Lebensmonat untersucht wurden, hatten eine Kleinhirnatrophie. Zehn Kinder hatten auch eine supratentorielle Atrophie (kortikal und/oder zentral). Die beiden Patienten ohne Kleinhirnatrophie wurden jeweils nur einmal, im Alter von 2 Tagen bzw. 4 Monaten, mittels CT untersucht. Bei acht von zehn Patienten zeigte sich bei der nachfolgenden Bildgebung einen Monat bis sieben Jahre später ein Fortschreiten der Kleinhirnatrophie, und bei vier Patienten kam es zu einem Fortschreiten der supratentoriellen Atrophie. Bei den beiden Kindern, die als Neugeborene starben, war das zentrale Nervensystem makroskopisch normal. Von 22 Kindern lagen Messungen des Kopfumfangs vor. Der mittlere Kopfumfang SDS nahm im Alter von 3 Monaten bis 5 Jahren von Null auf -1,9 SD ab. Fieberkrämpfe waren sehr häufig (Tabelle 1). Das mittlere Alter beim ersten Ereignis betrug 17 Monate (Bereich 3-53 Monate). Fieberkrämpfe traten bei 13 Kindern auf, von denen acht wiederkehrende Krämpfe hatten. Es gab keine Prävalenz einer bestimmten Art von Anfällen. Zu den beobachteten Anfallstypen gehörten generalisierte Anfälle (tonisch-klonische, atonische und Absence-Anfälle) und fokale Anfälle (einfache und komplexe partielle Anfälle). Drei Kinder litten unter rezidivierenden migräneartigen Kopfschmerzen.

Schlaganfallähnliche Episoden

Schlaganfallähnliche Episoden mit Halbseitenlähmung und/oder Koma für mehr als 24 Stunden traten bei 52 % der Patienten auf. Das Durchschnittsalter beim ersten Ereignis betrug 3,6 Jahre (Spanne 0,6-8,8 Jahre). Die meisten dieser Episoden traten in Verbindung mit Fieber und Krampfanfällen auf. Sechs Patienten hatten mehr als eine Episode. Ein CT des Gehirns, das während der schlaganfallähnlichen Erkrankungen durchgeführt wurde, ergab keine fokale Pathologie (n = 5). Die Halbseitenlähmung bildete sich über einen Zeitraum von zwei Tagen bis sechs Monaten zurück. Ein Kind hatte nach einer schlaganfallähnlichen Episode im Alter von 10 Jahren einen dauerhaften Verlust von Fähigkeiten.

HEPATISCHE DYSFUNKTION

Hepatomegalie (Leberrand mehr als 3 cm unterhalb des rechten Rippenrands) wurde bei 48 % der Patienten beobachtet. Alle Patienten hatten erhöhte Serum-Aminotransferasen und niedrige Prothrombin- und/oder Antithrombin-III-Werte. Serielle Messungen der Serum-Aminotransferasen zeigten eine Verbesserung mit zunehmendem Alter, eine Verschlechterung trat jedoch bei interkurrenten Infektionen auf (Daten nicht gezeigt). Alle Kinder hatten niedrige Albuminkonzentrationen, aber nur bei sechs Patienten wurde Aszites beobachtet (Tabelle 1). Gastrointestinale, mukosale oder kutane Blutungen traten bei 35 % der Patienten auf, aber keine dieser Episoden war lebensbedrohlich.

KARDIAKALE BETEILIGUNG

Bei der Echokardiographie im ersten Lebensjahr wurden bei 10 von 19 untersuchten Patienten Perikardergüsse festgestellt (Tabelle 1). Eine chirurgische Drainage war in vier Fällen mit Beeinträchtigung der Herzkammerfunktion erforderlich, und bei einem Patienten führten rezidivierende Ergüsse zu einer Perikardektomie. Die Perikardergüsse der übrigen Patienten waren stabil oder bildeten sich spontan zurück. Es wurde keine strukturelle Anomalie oder Kardiomyopathie festgestellt.

DYSMORPHISCHE MERKMALE

Alle 23 Kinder hatten in der frühen Kindheit invertierte Brustwarzen. Bei der letzten Untersuchung waren die invertierten Brustwarzen bei allen bis auf zwei Patienten, ein 9-jähriges Mädchen und ein 15-jähriger Junge, noch vorhanden. Subkutane suprapubische, perineale und/oder gluteale Fettpolster wurden bei 91 % der Kinder beobachtet. Bei der letzten Untersuchung waren diese Fettpolster bei neun Patienten (Altersspanne 1,6-19,3 Jahre) verschwunden.

Dysmorphe Gesichtszüge waren ein einheitlicher Befund und umfassten mandelförmige, nach oben gerichtete Lidspalten und einen vorstehenden Oberkiefer mit weit auseinander stehenden bleibenden Zähnen. Die Ohren erschienen groß, aber die Ohrlänge lag in allen bis auf zwei Fällen unter +1 SD (n = 14, Daten nicht gezeigt).8 Die Ohren erschienen wahrscheinlich aufgrund des unzureichenden Kopfwachstums und der Mikrozephalie groß.

Eine eingeschränkte Beweglichkeit der Gelenke, insbesondere der Ellbogen und Knie, wurde bei 52 % der Neugeborenen festgestellt. Physiotherapie verbesserte den Bewegungsumfang bei der Mehrheit dieser Kinder. Ein Patient hatte angeborene Klumpfüße. Die Mehrzahl der männlichen Kinder hatte Hydroceles, Leistenbrüche und/oder nicht herabgestiegene Hoden (Tabelle 1).

Augen- und Ohrenanomalien

Alle Patienten hatten eine Esotropie. Über eine systematische Untersuchung anderer Augenanomalien wird gesondert berichtet. Bei drei von neun Patienten, bei denen evozierte Hirnstammpotentiale gemessen wurden, wurde eine schwere neurogene Hörstörung festgestellt. Zwei dieser Kinder haben betroffene Geschwister ohne Hörstörung. Elf Patienten hatten eine rezidivierende eitrige Otitis media, und drei Kinder hatten eine Schallleitungsschwerhörigkeit, die durch eine permanente Perforation des Trommelfells verursacht wurde.

SKELETALE ABNORMALITÄTEN

Kyphoskoliose war bei 48 % der Patienten über 3 Jahren vorhanden. Pectus carinatum oder excavatum war ein konstanter Befund nach dem Alter von 2 Jahren. Frakturen durch minimales Trauma wurden bei zwei Jungen und vier Mädchen beobachtet, von denen eines fünf Frakturen großer Röhrenknochen hatte.

THROMBOEMBOLISCHE EREIGNISSE

Zwei Patienten hatten Thromboembolien während der Neugeborenenperiode. Ein Kind hatte am zweiten Lebenstag einen Verschluss der Arteria iliaca communis, aber eine thrombolytische Therapie stellte den Blutfluss wieder her. Die andere Patientin mit Thromboembolien der Bauchaorta und einer gemeinsamen Beckenarterie nach Katheterisierung der Nabelarterie starb im Neugeborenenalter.

ENDOKRINOLOGISCHE ERGEBNISSE

Keines der Mädchen hatte einen spontanen Beginn der Pubertät (n = 3), und Hormonanalysen zeigten hypergonadotropen Hypogonadismus (n = 3). Die Ultraschalluntersuchung zeigte hypoplastische innere Genitalien (n = 2), und bei einem Stimulationstest mit humanem menopausalem Gonadotropin (n = 1, Humegon, Organon, 75 IE intramuskulär einmal täglich über 14 Tage) wurde keine Östradiolreaktion beobachtet. Die Östradioltherapie (1 mg täglich) führte bei zwei Frauen zur Entwicklung von Brustgewebe und Schamhaaren.

FUNKTIONELLE FÄHIGKEIT

Vierzehn Patienten konnten im Alter von 20 Monaten bis 5 Jahren ohne Unterstützung sitzen. Fünf Kinder im Alter von über 4 Jahren (Bereich 4,3-9,9 Jahre) waren nicht in der Lage, ohne Unterstützung zu sitzen. Zwei Patienten gingen mit Hilfe eines Rollators, und die meisten waren in einem Rollstuhl oder auf einer Gehhilfe mobil. Zwei Patienten hatten im Alter von 9 Jahren noch keine Gehfähigkeit erreicht. Alle Patienten außer vier mussten gefüttert werden. Nur ein Patient war toilettenerfahren. Ein Patient konnte verständlich sprechen, und 10 Patienten verfügten über einen aktiven Wortschatz von 10-50 Wörtern, die für andere als nahe Verwandte verständlich waren. Der passive Wortschatz war im Allgemeinen besser. Das funktionelle Ergebnis war selbst bei Geschwistern und eineiigen Zwillingen unterschiedlich.

MORTALITÄT

Sieben Patienten waren gestorben. Ein Patient starb im Alter von 15 Jahren an den Folgen eines Autounfalls, ein anderer starb im Alter von 10 Tagen während einer Herzkatheteruntersuchung, und ein dritter starb als Neugeborenes an den Folgen einer Ruptur des Tentorium cerebelli. Abgesehen von diesen drei Patienten starben vier Patienten an Ursachen, die vermutlich mit CDG-Ia zusammenhängen. Die Todesursachen waren Lungenentzündung (4,3 und 6,0 Jahre), septischer Schock (1,8 Jahre) und nicht klassifizierte Infektionskrankheiten (9,9 Jahre).