EINFÜHRUNG

Kombinationsprodukte sind definiert als Therapeutika, die zwei oder mehr Produkte (Arzneimittel/Hilfsmittel, Biologika/Hilfsmittel, Biologika/Arzneimittel oder Arzneimittel/Hilfsmittel/Biologika) kombinieren, die als eine Einheit geregelt und verkauft werden. In dem Maße, wie sich diese pharmazeutischen und biologischen Therapien und Behandlungen weiterentwickelt haben, hat sich auch die Notwendigkeit ergeben, geeignete Verabreichungsmechanismen für diese Anwendungen zu entwickeln. Bei der Entwicklung eines Kombinationsprodukts gibt es viele Dinge zu beachten – Beziehungen zwischen der Geräteentwicklung und dem pharmazeutischen oder biologischen Produkt, frühzeitige Festlegung von regulatorischen und klinischen Strategien, Verständnis der Benutzerbedürfnisse, Bestimmung der Produktanforderungen sowie Variationen bei der Geräteherstellung.

ENTWICKLUNGSSTRATEGIE & SCALING

Ein effizienter Entwicklungsprozess für Kombinationsprodukte beginnt mit dem Verständnis regulatorischer/klinischer Strategien. Durch die frühzeitige Festlegung von Strategien kann sichergestellt werden, dass die Produktentwicklung mit der pharmazeutischen (Arzneimittel) oder biologischen Entwicklung und den geltenden behördlichen Anforderungen in Einklang gebracht wird, was wiederum die Zeit bis zur Markteinführung verkürzt.

Eine integrierte regulatorische/klinische Strategie verringert das Risiko für das Produkt in der frühen Entwicklungsphase erheblich und reduziert die Anzahl der Fragen der überprüfenden Behörde.

Regulierungsstrategie
Die Einreichung von Zulassungsanträgen für Kombinationsprodukte umfasst die Erfüllung der pharmazeutischen/biologischen Anforderungen und eine skalierte Version der Produktentwicklungsakte. Der Umfang der Produktentwicklungsdokumentation kann je nach der federführenden Zulassungsbehörde, die die Dokumentation prüft, variieren (Produkt – CDRH, Arzneimittel – CDER oder biologisches Produkt – CBER). Die Bestimmung der PMOA mit der einfachsten Form des Verwendungszwecks ist der Schlüssel zu einer zügigen Einreichung. Dementsprechend sind zwei Fragen zu berücksichtigen:

Was ist der PMOA des Kombinationsprodukts?
Der PMOA ist die wichtigste therapeutische Komponente, die den Verwendungszweck des Kombinationsprodukts bestimmt. Bei einem medikamentenfreisetzenden Stent zur Öffnung erkrankter Arterien besteht der PMOA zum Beispiel in der Fähigkeit des Geräts, die Arterie zu öffnen. Das Medikament liefert ein sekundäres PMOA als „Hilfsmittel“. In diesem Beispiel wird das Produkt wahrscheinlich über das Center for Devices and Radiological Health (CDRH) der FDA eingereicht, das medizinische Geräte genehmigt und zulässt. Wenn sich die PMOA auf die Arzneimittelkomponente eines Produkts bezieht, wäre das Center for Drug Evaluation and Research (CDER) das federführende FDA-Zentrum. Die zugewiesene Überprüfungsbehörde kann/kann nicht an cGMP/PAI-Inspektionen für die registrierten Einrichtungen beteiligt sein. Die federführende Behörde lagert jedoch in der Regel die Prüfung der anderen Bestandteile an ihre Gegenstelle(n) aus.

Schließlich muss der Sponsor die PMOA definieren. Unternehmen, die Schwierigkeiten haben, die PMOA zu bestimmen, können einen Antrag auf Benennung (Request for Designation, RFD) stellen, damit die FDA eine verbindliche Entscheidung treffen kann. Ist die PMOA nicht eindeutig, verwendet die Behörde einen Algorithmus, um die PMOA des Geräts zu kategorisieren.

Welche Zulassungsanträge & werden erforderlich sein?
Abhängig von der PMOA und der federführenden FDA-Zentrale kann ein Hersteller verpflichtet sein, klinische Studien unter Verwendung einer oder mehrerer der folgenden Methoden durchzuführen: IDE (Investigational Device Exemption) für ein Gerät und IND (Investigational New Drug) oder NDA (New Drug Application) für ein Arzneimittel. Die Bestimmung des Einreichungsweges ist für das Verständnis der Strategie der klinischen Prüfung von wesentlicher Bedeutung. Folglich hilft dieses Wissen dabei, den Zeitplan für die Produktentwicklung und den Grad der Produktrobustheit zu bestimmen, der vor der Einreichung erforderlich ist.

Klinische Strategie
Die klinische Strategie legt kritische Meilensteine für die Produktentwicklung fest, z. B. wann Machbarkeitsprototypen oder Elektronik- und Softwareentwicklung auf Breadboard-Ebene erforderlich sind. Diese Meilensteine werden im Laufe des Prozesses bis zu dem Zeitpunkt fortgesetzt, an dem die Prüfung der Konstruktion abgeschlossen sein sollte und ein kommerziell gleichwertiges Produkt verfügbar sein muss. Frühe klinische Studien können mit Prototypgeräten durchgeführt werden, die die wesentliche Kerntechnologie des Geräts enthalten, für die jedoch nicht die endgültige kommerzielle Konfiguration des Geräts erforderlich ist. Es gibt jedoch einen Punkt, an dem das Gerät „produktionsähnlich“ sein muss und unter vollen cGMP-Bedingungen hergestellt, anhand der Design-Input-Anforderungen verifiziert und validiert werden muss, um zu zeigen, dass es die beabsichtigte Verwendung und die Anforderungen erfüllt. Zu diesem Zeitpunkt ist eine integrierte regulatorische/klinische Strategie zwischen dem Kunden und dem CMO/Lieferanten von großem Wert.

Es ist unerlässlich, dass das Produktentwicklungsteam die kritischen Meilensteine der Arzneimittelentwicklung kennt, damit angemessene Ressourcen eingesetzt werden und festgestellt werden kann, ob das Produkt die Leistungs- und Wiederholbarkeitsniveaus erreicht, die für eine effektive Arzneimittelentwicklung erforderlich sind. Die frühzeitige Kenntnis des klinischen Zeitplans trägt dazu bei, dass der effizienteste Ansatz in Betracht gezogen wird, indem die Entwicklungsstrategie entsprechend skaliert wird.

Wo die Studien stattfinden werden, ist ebenfalls wichtig; es ist in der Regel einfacher, Patienten zu rekrutieren, und weniger kostspielig, Studien außerhalb der USA durchzuführen. Allerdings ist die FDA möglicherweise weniger geneigt, die klinischen Daten zu akzeptieren, da sie dem Studienplan des Sponsors für die klinischen Daten und der Datenintegrität selbst nicht vertraut. Mit dem Leitfaden aus dem Jahr 2015 zu diesem Thema verfügen die Unternehmen über klarere Richtlinien und einen besseren Weg zur Akzeptanz.

UNDERSTANDING PRODUCT NEEDS
Die Definition der Bedürfnisse des Nutzers, des Unternehmens oder der Interessengruppe ist von grundlegender Bedeutung für die Entwicklung eines Produkts, das erfolgreich sein wird. Um diese Bedürfnisse zu erfüllen, muss das Produkt sein:

• Nützlich – ein bestimmtes Bedürfnis befriedigen

• Benutzbar – einfach zu verstehen und zu handhaben

• Wünschenswert – ansprechend für den beabsichtigten Benutzer, damit es in den täglichen Gebrauch übernommen wird

• Herstellbar – der Prozess-Output entspricht dem gewünschten Ist-Wert oder Ziel und ist wiederholbar

Ein integrierter Produktentwicklungsprozess, ein integrierter Produktentwicklungsprozess, der die Prinzipien des menschenzentrierten Designs mit einer soliden Design-for-Manufacturing-Philosophie kombiniert, verbessert die Erfolgswahrscheinlichkeit und die Geschwindigkeit der Markteinführung. Außerdem ist ein angemessenes Maß an Designforschung erforderlich, um die Bedürfnisse der Nutzer vollständig zu verstehen.

PRODUKTANFORDERUNGEN

Die während der Geräteentwicklung ermittelten Bedürfnisse der Nutzer und Interessengruppen werden dann in Design-Input-Anforderungen (Produktanforderungen) – mit technischem Detaillierungsgrad – und schließlich in Fertigungsspezifikationen umgesetzt. Kombinationsprodukte bestehen aus mehreren Teilsystemen, die genau definiert und verstanden werden müssen, um sicherzustellen, dass das Produkt wie vorgesehen funktioniert. Wenn Software und Elektronik ein integraler Bestandteil des Medikamentenverabreichungsgeräts sind, ist die Entwicklung zusätzlich komplex. Während einige Anforderungen unabhängig voneinander betrachtet werden können, muss eine Reihe von Anforderungen für die Integration des Medikaments und des Geräts zusammen entwickelt werden – mit dem Schwerpunkt auf der Art und Weise, wie jeder Bestandteil den anderen beeinträchtigen kann.

Wenn das Zielproduktprofil (Target Product Profile, TPP) der Arzneimittelsubstanz festgelegt ist, ist der Bezug zu den materialwissenschaftlichen Aspekten der Geräteentwicklung für Dinge wie Stabilität, Toxizität und ADME-Studien entscheidend. Eine Möglichkeit, diese Beziehung klarer zu definieren, besteht in der frühen Entwicklung durch den Einsatz von Quality-by-Design (QbD). QbD (Standpunkt des Arzneimittels) und Proof-of-Concept (Gerät) schließen sich nicht gegenseitig aus. Durch die Entwicklung eines Designraums hilft QbD bei der Festlegung des Zielproduktprofils (TPP) der Arzneimittelsubstanz. Der Designraum für das TPP könnte jedoch durch die Eigenschaften der Materialien (Arzneimittelverabreichungsvorrichtung), mit denen das Produkt in Kontakt kommt, beeinflusst werden. Diese potenzielle Wechselwirkung im Laufe der Zeit (Stabilität) kann möglicherweise die Wirksamkeit des Arzneimittels, die Sterilität usw. verändern, was wiederum die Wirksamkeit und Effektivität des Arzneimittels im Hinblick auf die therapeutische Wirkung verringert.

Drug Performance
Anforderungen, die sich allein auf das Arzneimittel konzentrieren, beschreiben in der Regel, wie das Molekül und die Formulierung konfiguriert sein müssen, damit das Arzneimittel seine gewünschte Wirkung entfaltet, sobald es mit dem Patienten in Kontakt kommt. Diese Anforderungen umfassen oft Pharmokinetik, Pharmodynamik und andere pharmakologische Leistungsdefinitionen.

Geräteleistung
Gerätespezifische Anforderungen beschreiben in der Regel, wie das Gerät mit dem Benutzer interagiert und wie das Medikament für die Verabreichung vorbereitet wird. Human Factors Engineering, Designforschung und Industriedesign (zusammenfassend als „human-centered design“ bezeichnet) spielen eine wichtige Rolle bei der Festlegung dieser Anforderungen an das Gerät. Die Art und Weise, wie das Produkt verwendet wird, ist entscheidend dafür, dass das Medikament wie vorgesehen verabreicht wird. Kombinationsprodukte sollten einfach zu benutzen sein, und während des Entwicklungsprozesses sollte ein angemessenes Maß an Benutzerrisiko bewertet werden. Formalisierte Studien zur Benutzerfreundlichkeit, die zu Beginn des Entwicklungsprozesses durchgeführt werden, fließen in das Gerätedesign und die technischen Leistungsstudien ein.

Arzneimittel &Geräteintegration
Der schwierigste Teil dieses Prozesses ist die Entwicklung der Anforderungen für die Bereiche, in denen das Gerät die Leistung des Medikaments beeinflusst. Eine Partnerschaft zwischen den Teams für die Entwicklung von Medikamenten und Geräten ist für den Erfolg unerlässlich, ebenso wie das Verständnis für die Bedürfnisse beider Gruppen (bilaterale Ausbildung). Unternehmen, die Geräte entwickeln, müssen die Mechanismen der Arzneimitteldispersion (z. B. Aerosol, transdermal, subkutan) verstehen, um Geräteeigenschaften zu identifizieren, die sich auf die Arzneimittelabgabe auswirken können. In ähnlicher Weise müssen Unternehmen, die Arzneimittel entwickeln, die Herstellung von Geräten und deren Variationen verstehen und dabei auf die Materialauswahl achten – sie könnte sich auf die Abgabe und Leistung von Arzneimitteln auswirken.

Beide Gruppen müssen auch die Art der Geräteentwicklung und die klinische Art der Arzneimittelentwicklung verstehen, damit diese kritischen Schnittstellen frühzeitig identifiziert, quantifiziert und stabilisiert werden können und robuste klinische Daten generiert werden können. Im Folgenden sind Beispiele für Schnittstellen zwischen Medikamenten und Geräten aufgeführt und wie beide Gruppen Anforderungen generieren können.

Behälterverschlusssystem
Geräte werden oft als Teil oder als Gesamtheit eines Behälterverschlusssystems (CCS) betrachtet. In der FDA Guidance for Industry-Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics heißt es: „Ein Behälterverschlusssystem bezieht sich auf die Summe der Verpackungskomponenten, die zusammen die Darreichungsform enthalten und schützen. Dazu gehören primäre Verpackungskomponenten und sekundäre Verpackungskomponenten, wenn letztere einen zusätzlichen Schutz für das Arzneimittel bieten sollen.“ Diese kritische Unterscheidung ist wichtig, da die Fläschchen, Ampullen, Flaschen oder Formteile, die ein Unternehmen für die Unterbringung eines Arzneimittels verwendet, zusammen mit dem Arzneimittel getestet und während des gesamten Produktentwicklungsprozesses als „Ganzes“ betrachtet werden müssen.

Die Integrität und Wirksamkeit des Arzneimittels sind weitere Aspekte, weshalb CCSs gründlich auf die Bedingungen des Versagens getestet werden müssen. Jede potenzielle Verletzung eines CCS für ein steriles, parenterales oder injizierbares Produkt könnte Nebenprodukte, Toxine, Verunreinigungen oder andere Fremdmaterialien einbringen, die das Stabilitätsprofil des Arzneimittels beeinträchtigen könnten; das Arzneimittel könnte für den angestrebten Krankheitszustand weniger wirksam sein, unerwünschte Wirkungen könnten sich aufgrund der Fremdmaterialien oder des abgebauten Produkts manifestieren, oder es könnte eine Kombination aus beidem auftreten. Das CCS muss die Unversehrtheit des Produkts während der gesamten Lieferkette bis zum Ablauf des Verfallsdatums gewährleisten.

Formulierung
Die Arzneimittelformulierung kann sich darauf auswirken, wie sich das Arzneimittel bewegt, mit dem Produkt interagiert und durch das Produkt abgegeben wird. Einige Formulierungen können empfindlich auf molekulare Scherung reagieren und erfordern eine langsame, laminare Abgabe durch das Gerät, während andere Formulierungen (insbesondere Inhalatoren) hohe statische Ladungen aufweisen können, die sich an Kunststoff anziehen, so dass Gerätematerialien erforderlich sind, die statische Elektrizität ableiten. Darüber hinaus müssen bei der Entwicklung einiger Formulierungen der Zweck des Geräts und die Sterilisationsmethode berücksichtigt werden. Einige Substanzen, insbesondere Peptide, sind extrem hitzelabil, wobei die Proteinmoleküle auseinanderbrechen, sich zersetzen oder in eine neue Form mit hohen Verunreinigungsprofilen umgewandelt werden können, die bei der Verabreichung toxisch werden können.

Gerät
Das Gerät kann einen erheblichen Einfluss auf die Produktleistung haben. Erstens ist das Gerät die primäre Benutzerschnittstelle, die den Anteil des Benutzers an der Verabreichung des Medikaments steuert. Human Factors Engineering und Industriedesign sollten diesen Teil der Geräteentwicklung beeinflussen. Das Gerät ist das Mittel, mit dem das Medikament gepresst, extrudiert, inhaliert oder auf andere Weise an den Patienten „abgegeben“ wird. Anforderungen, die die Position des Medikaments – vor der Verabreichung, den Verabreichungsweg, die Methode der Verabreichungsaktivierung – festlegen, wirken sich alle darauf aus, wie viel (Volumen) und mit welcher Geschwindigkeit (Zeit) das Medikament in den Patienten gelangt.

GERÄTEHERSTELLUNGSVARIATION
Es ist allgemein bekannt, dass Gerät A nicht dasselbe ist wie Gerät B, wenn man es im Mikrobereich betrachtet. An dieser Stelle kommen die Spezifikationen ins Spiel. Ein Gerät wird nach Spezifikationen hergestellt, die in der Regel die Größe eines Merkmals und/oder seine Position im Verhältnis zu einem anderen Merkmal festlegen. Dies ist sehr wichtig zu verstehen, vor allem für diejenigen, die einen pharmazeutischen oder biologischen Hintergrund haben. Ein Gerät besteht aus mehreren Komponenten, die jeweils mehrere Merkmale aufweisen, und jedes Merkmal erfordert ein gewisses Maß an Fertigungstoleranz, wodurch ein großer Spielraum für Leistungsabweichungen des Geräts entsteht.

Spezifikationen werden von Anforderungen abgeleitet; Spezifikationen sind jedoch nicht selbst Anforderungen. Wenn die Anforderung an eine federbelastete Spritze darin besteht, das Medikament innerhalb von 1 bis 2 Sekunden nach der Betätigung abzugeben, muss das Geräteteam Fertigungsspezifikationen und -toleranzen erstellen, um dieses Ergebnis zu erzielen.

Im folgenden Beispiel muss die Viskosität des Medikaments spezifiziert werden, damit dieses System die Anforderung erfüllt. In ähnlicher Weise werden für verschiedene Merkmale dieser einfachen federbelasteten Spritze Spezifikationen und Toleranzen angewendet, um diese Anforderung zu erfüllen.

• Spritzeninnendurchmesser: 1.00 mm +/- 0,05 mm

• Kolbenaußendurchmesser: 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Nadelinnendurchmesser: 0,3 mm +/- 0,01 mm

• Medikamentenviskosität: XXXX +/- XXXX

• Federrate: XXXX +/- XXXX

Der Spritzenhersteller ist dafür verantwortlich, dass die Spritzen die Spezifikation von 1,00 mm +/-0,05 mm erfüllen. Der Kolbenhersteller ist dafür verantwortlich, dass die Kolben die Spezifikation von 1,10 mm +/- 0,05 mm erfüllen, usw.

Auch bei Software und Elektronik können schon früh komplexe Algorithmen entwickelt werden, um eine Funktion mit einem, zwei oder drei Prototypgeräten auszuführen. Während der Entwicklung müssen die Software- und Elektronikteams die Herstellertoleranzen für Sensoren, Prozessoren und dergleichen sowie für gegossene oder gefertigte Komponenten kennen. Die Softwareentwicklung kann eine fortlaufende Entwicklung erfordern, wenn zusätzliche Einheiten produziert werden und die Komponenten variieren.

Die Erwartungen der Gesetzgeber an das Konfigurationsmanagement für medizinische Geräte mit Softwareplattformen sollten nicht übersehen werden. Das Konfigurationsmanagement stellt sicher, dass die Konfigurationen im Ist-Zustand den dokumentierten Anforderungen entsprechen und nach den korrekten Versionen dieser Dokumente erstellt werden. Ein Konfigurationsmanagement-Fähigkeitsmodell sollte von den frühen Stadien der Geräteentwicklung bis zum Ende der Lebensdauer eingeführt werden.

Die richtigen Toleranzen für verschiedene Merkmale
Die Zusammenarbeit mit dem Hersteller während des Designprozesses oder mit einem Geräteentwicklungsunternehmen, das sich mit der Herstellung auskennt, stellt sicher, dass frühe Konzepte nicht von Komponentenmerkmalen abhängig sind, die nicht in größeren Mengen produziert werden können. Bei der Herstellung eines einzelnen Bauteils oder einer geringen Anzahl von Bauteilen können oft kleinere Toleranzen erreicht werden. Bei höheren Stückzahlen werden jedoch mehr Schwankungen in den Fertigungsprozess eingebracht.

Charakterisierungstests
Wenn die ersten Spezifikationen und Toleranzen festgelegt sind (mit Input aus der Fertigung), können Teile an ihren Spezifikationsgrenzen prototypisiert werden, um festzustellen, ob die Toleranzen angemessen sind. Wenn die Leistung für einen Bereich von Bauteilgrößen charakterisiert wird, spricht man oft von Charakterisierungstests. Dies gibt die Gewissheit, dass die Fertigungsspezifikationen und -toleranzen zu einem Produkt führen, das die Anforderungen erfüllt, wenn es in kommerziellen Mengen hergestellt wird. Prototyping-Merkmale ermöglichen an ihren Größengrenzen die Verfeinerung von Software und komplexen Algorithmen, die eine Schnittstelle zum Benutzer bilden oder für die Steuerung eines Aspekts der Medikamentenverabreichung verantwortlich sind.

Die in den Entwicklungsprozess integrierte Charakterisierungsprüfung ist der Schlüssel zum Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Geräten bei der Herstellung in großem Maßstab. Diese Aktivität kann als Teil der Strategie geplant und durchgeführt werden, anstatt Fehler/Defekte zu beheben, sobald Komponentenvariationen in den Prozess eintreten.

ZUSAMMENFASSUNG
Bei der Entwicklung eines Kombinationsprodukts gibt es viele Dinge zu beachten, und die Erfolgschancen sind größer, wenn man sich frühzeitig mit dem Design befasst und den Wissensbedarf aller Beteiligten sorgfältig berücksichtigt. Bevor Sie mit der Entwicklung Ihres Kombinationsprodukts beginnen, sollten Sie Folgendes berücksichtigen:

• Die frühzeitige Festlegung der regulatorischen und klinischen Strategie trägt dazu bei, dass die Entwicklung eines angemessen skalierten Geräts die regulatorischen Anforderungen erfüllt und mit den klinischen Meilensteinen übereinstimmt.

• Die Bedürfnisse der Anwender und Interessengruppen bilden die Grundlage der Produktentwicklung und tragen dazu bei, dass das richtige Produkt entwickelt wird.

• Die Produktanforderungen stellen sicher, dass das Produkt richtig entwickelt wurde, und müssen festgelegt werden für:

  – die Leistung des Medikaments
  – die Leistung des Geräts
  – die Leistung der Medikamenten-/Geräteintegration

• Die Unterschiede in der Geräteherstellung müssen verstanden und berücksichtigt werden. Es sollten Charakterisierungstests durchgeführt werden, um die Auswirkungen der Herstellungsspezifikationen und -toleranzen auf die Produktleistung zu verstehen.

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