Schauspielerische Karriere: Obwohl Jackass ursprünglich nur drei Staffeln lang, von Oktober 2000 bis Februar 2002, auf MTV ausgestrahlt wurde, entstand daraus ein äußerst erfolgreiches Franchise, das vier Spielfilme umfasst, die von Paramount Pictures veröffentlicht wurden: Jackass: The Movie (2002), Jackass Number Two (2006), Jackass 3D (2010), und Jackass Presents: Bad Grandpa (2013). Die Serie inspirierte auch mehrere Spin-off-Serien mit verschiedenen Jackass-Darstellern, darunter Wildboyz (2003-2006), Viva La Bam (2003-2005), Homewrecker (2005), Bam’s Unholy Union (2007) und Dr. Steve-O (2007). Außerdem wurde 2007 das Videospiel Jackass: The Game veröffentlicht, in dem Knoxville als er selbst auftritt.

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Knoxvilles Hauptrollen in der Jackass-Franchise trugen dazu bei, seine Popularität zu steigern und ihm weitere Schauspielrollen zu sichern. Zu den Filmen, in denen er zu sehen war, gehören Men in Black II (2002), in dem er einen zweiköpfigen Außerirdischen spielte, Walking Tall (2002), in dem The Rock die Hauptrolle spielte, und Lords of Dogtown (2005). Er spielte in Filmen wie (2005), in dem er die Hauptrolle spielte; The Dukes of Hazzard (2005), in dem er neben Seann William Scott spielte; The Ringer (2005); Nature Calls (2012); The Last Stand (2013); Movie 43 (2013); Elvis & Nixon (2016); und Skiptrace (2016). Er wurde für einen American Comedy Award sowie mehrere MTV Awards und Teen Choice Awards nominiert.

Er hat auch an mehreren Projekten als Synchronsprecher gearbeitet, darunter die Stimme von Leonardo in dem Film Teenage Mutant Ninja Turtles (2014); ein Auftritt als er selbst auf Family Guy; und die Stimme von Johnny Krill, ein Extremsportler, in einer 2012 Episode des Cartoons SpongeBob Schwammkopf.

Produktionsleistungen: Außerhalb der Schauspielerei ist Knoxville ein produktiver Produzent. Zusammen mit Jeff Tremaine und Spike Jonze (aus dem Jackass-Franchise) ist er Inhaber der Produktionsfirma Dickhouse Productions. Andere Projekte außerhalb der Jackass-Reihe, die Dickhouse produziert hat, sind The Birth of Big Air (2010), ein Dokumentarfilm für ESPN über Mat Hoffman, und The Wild and Wonderful Whites of West Virginia (2010). Im Mai 2014 gründete Knoxville zusammen mit dem ausführenden Produzenten von Jackass, Derek Freda, eine neue Produktionsfirma, Hello Junior. Hello Junior unterzeichnete daraufhin einen Zweijahres-Exklusivvertrag mit Paramount Pictures.