Targeting JAK

Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren sind kleine Moleküle von etwa 400 Da, die als orale Medikamente verabreicht werden können. Außerdem können sie leicht in das Innere der Zellen gelangen und intrazelluläre Signalmoleküle direkt hemmen (Jegatheeswaran et al., 2019). Verschiedene JAK-Inhibitoren haben unterschiedliche Ziele: Tofacitinib zielt auf JAK1-JAK3, Baricitinib auf JAK1 und JAK2, Upadacitinib und Filgotinib auf JAK1, Peficitinib auf JAK3 und JAK1 und Decernotinib auf JAK3 (Jegatheeswaran et al., 2019). Ergebnisse von klinischen Studien der Phasen IIb und III zeigten eine signifikante klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib (5 und 10 mg bid) bei Patienten mit RA (Tanaka et al., 2015; van der Heijde et al., 2013; Lee et al., 2014). Im Vergleich zu Placebo und MTX wurden in den beiden Tofacitinib-Behandlungsarmen signifikant höhere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten beobachtet. Einige Teilnehmer erreichten auch eine niedrige Krankheitsaktivität mit DAS28 (CRP) < 3,2 und eine klinische Remission DAS28 (CRP) < 2,6 in den Studien bei beiden Dosierungen. Darüber hinaus war die Kombinationstherapie mit Tofacitinib und MTX der Behandlung mit der Kombination Adalimumab und MTX nicht unterlegen, die Tofacitinib-Monotherapie war jedoch nach 6 und 12 Monaten Behandlungsdauer nicht unterlegen (Tanaka et al., 2015). In einer ORAL Scan RCT der Phase III wurde die Dauerhaftigkeit des Ansprechens (einschließlich der klinischen Wirksamkeit, des strukturellen Fortschreitens und der Sicherheit) von Tofacitinib bei aktiven RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX (MTX-IR) untersucht. Die Ergebnisse zeigten Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse bis Monat 24 der abgeschlossenen RCT (van der Heijde et al., 2019).

Baricitinib zielt selektiv auf JAK1 und JAK2. In Phase-IIb- und Phase-III-Studien wurde die Wirksamkeit von Baricitinib nachgewiesen, da sowohl bei einer Dosis von 2 als auch von 4 mg Baricitinib höhere ACR20, 50 und 70 erreicht wurden (van der Heijde et al., 2019; Genovese et al., 2016a; Keystone et al., 2015). Eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28 < 3,2) und eine Remission (DAS < 2,6) waren ebenfalls offensichtlich, und die 4-mg-Dosierung erzielte eine maximale Wirksamkeit, was sich in schnellen und signifikanten klinischen Ergebnissen zeigte. Außerdem übertraf die Wirksamkeit von Baricitinib plus MTX die von Adalimumab plus MTX bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX (Fleischmann et al., 2017). Es wurde im Juni 2018 für die Behandlung von mäßig bis schwer aktiven RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf ein oder mehrere Anti-Tumornekrosefaktor-Medikamente (TNFis) zugelassen.

Der JAK1-Inhibitor Upadacitinib zielt auf JAK-1 und nicht auf JAK-2 oder JAK-3 mit großer Wirksamkeit. Bei Patienten mit stabilem MTX-Hintergrund, aber unzureichendem Ansprechen auf MTX, zeigte Upadacitinib eine herausragende klinische Wirksamkeit bei ACR20, ACR50, ACR70 und DAS28CRP (Genovese et al., 2016b). Eine Phase-IIb-Dosierungsstudie mit Upadacitinib (bis zu 18 mg zweimal täglich) zeigte dosisabhängige Verbesserungen bei RA-Patienten, die gegenüber Anti-TNF-Biologika refraktär waren, was mit anderen JAK-Hemmern wie Baricitinib und Tofacitinib vergleichbar war (Kremer et al., 2016). In Phase-IIb- und Phase-III-Studien zeigte Upadacitinib (15 und 30 mg täglich verabreicht) eine signifikante Verbesserung der ACR20-, ACR50-, ACR70- und DAS28CRP-Scores bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDS und frühere Biologika (Genovese et al., 2016b, 2018a; Burmester et al., 2018). Darüber hinaus zeigte eine klinische Phase-III-Folgestudie, dass RA-Patienten, die MTX nicht vertrugen und auf eine Upadacitinib-Monotherapie (15 oder 30 mg täglich) ohne begleitendes MTX umgestellt wurden, im Vergleich zu denjenigen, die ihre bisherige MTX-Dosis beibehielten, ein breites Spektrum an Wirksamkeitsergebnissen bei klinischen Indikationen und Symptomen aufwiesen (Smolen et al., 2019).

Filgotinib ist ein JAK1-Inhibitor. Studien haben gezeigt, dass 200 mg die maximale Tagesdosis für das pharmakodynamische Ansprechen von Filgotinib ist, daher wird derzeit in der Phase-IIb-Studie DARWIN eine Tagesdosis von 50 bis 200 mg Filgotinib eingesetzt (Namour et al., 2015). In einer Phase-IIb-Dosisfindungsstudie zeigte Filgotinib in einer Dosierung von 50, 100 oder 200 mg als Zusatzbehandlung zu MTX bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX eine deutlich dosisabhängige und anhaltende Wirkung auf Anzeichen und Symptome der RA bis zur Woche 24 (Westhovens et al., 2017). Eine weitere Phase-IIb-Studie mit Filgotinib zeigte dosisabhängige Ergebnisse, wobei 100 mg bid die signifikantesten Ergebnisse lieferte. Eine höhere ACR20/50 wurde bei allen Dosierungen nach 12 Wochen beobachtet und blieb bei der Monotherapie mit Filgotinib nach 24 Wochen erhalten (Vanhoutte et al., 2017; Kavanaugh et al., 2017). In diesen Studien ist Filgotinib nicht nur mit einer schnell einsetzenden Verbesserung des RA-Zustands assoziiert, sondern auch in der Lage, während der 24-wöchigen Therapie bessere von den Patienten berichtete Ergebnisse (PROs) und eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) zu erzielen (Genovese et al., 2018b).

Peficitinib zielt auf JAK1 und JAK3 ab, wobei JAK3 stärker selektiert wird und JAK2 seltener wirkt. In Phase-IIb-Studien zeigte sich bei Patienten mit RA, die refraktär gegenüber multiplen DMARDs waren, unter einmal täglicher Gabe von 25, 50, 100 bzw. 150 mg plus limitierten DMARDs ein dosisabhängiger Anstieg der ACR20 in Woche 12 (Genovese et al., 2017). Und die Monotherapie mit Peficitinib (100-150 mg) zeigte bei MTX-IR-Patienten in der 12-Wochen-Dosis eine klinische Wirksamkeit in Bezug auf ACR20, 50 und DAS28-Scores (Vanhoutte et al., 2017; Takeuchi et al., 2016). Höhere ACR-Werte wurden bei RA-Patienten mit DMARD- und MTX-IR gefunden, allerdings ohne statistische Signifikanz (Kivitz et al., 2017). Daher wird Peficitinib zur Behandlung von Patienten mit mäßig bis schwer aktiver RA empfohlen, die unzureichend auf MTX oder andere DMARDs ansprechen oder diese nicht vertragen. Decernotinib wirkt selektiv auf JAK3. In einer Phase-II/IIb-Studie wurde die Wirksamkeit von Decernotinib (50-150 mg bid) als Monotherapie mit signifikanten ACR 20/50/70 und DAS28-Scores im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit erfolgloser DMARD-Therapie festgestellt (Fleischmann et al., 2015). Darüber hinaus wurden die klinische Wirksamkeit und Sicherheit auch in Kombination mit Decernotinib und MTX in randomisierten Kontrollstudien der Phase II/IIb nachgewiesen (Genovese et al., 2016c). In der späteren randomisierten multizentrischen Phase-IIb-Studie wurde die MRT zur Bewertung früher pathologischer Gelenkveränderungen eingesetzt. Decernotinib (100, 150, 200 mg q.d. oder 100 mg b.i.d.) in Kombination mit gegebenen stabilen DMARDs reduzierte Synovitis und Osteitis, die mittels MRT bei RA-Patienten bewertet wurden, die nicht auf ein einzelnes DMARD ansprachen, und es gab eine dosisabhängige Reaktion bei ACR20/50/70, DAS28-Scores und RA-MRT-Scoring-System (Genovese et al., 2016d).