Abstract

今回，低MIC値（MIC: 0.5 mcg/mL）にもかかわらずリポソーマルアムホテリシンB（AMB）に不応の侵襲性カンジダ症前児童2例について報告する． 両症例とも血液培養は高用量（AMB：7 mg/kg/日）にもかかわらずC. parapsilosisが持続的に陽性であった。 ボリコナゾールの投与開始後，血液培養は陰性化し，両者とも副作用なく治療に成功した。 以上より，ボリコナゾールは新生児に対する標準的な治療法ではないが，我々の限られた経験では，AMB治療にもかかわらず真菌症が持続する重症早産児に対して安全に使用できる抗真菌薬であると考えられた

1. はじめに

重症新生児は全身性真菌感染症の候補である。 侵襲性カンジダ症はアムホテリシンB（AMB）投与にもかかわらず、持続的な真菌血症や難治性の侵襲性疾患を合併することがある。 この問題は，フルコナゾールやAMBに耐性を示す非アルビカンス菌の増加により，さらに深刻化している． 最近の研究により、第二世代トリアゾール系抗真菌薬やエキノカンディン系抗真菌薬など新しい抗真菌薬に関する知識が増え、年長児における治療選択肢の幅が広がったが、新生児における使用についてはほとんどわかっていない。

本報告ではAMB療法に抵抗性の侵襲性カンジダ症の新生児2例にボリコナゾールの有効性を検討した。 症例紹介

症例1は妊娠24週目に絨毛膜羊膜炎の母親から帝王切開で生まれた570g男性未熟児で生後1、5、10分にそれぞれApgar score 8、9、9であった。 乳児は呼吸窮迫症候群（RDS）のため挿管して機械換気とし，サーファクタントを投与した． 生後数時間に臍帯カテーテルが留置された． 生後8日目に血液培養でCandida parapsilosisが陽性となったため，リポソームAMB（5.0 mg/kg/day）を投与し，臍帯カテーテルを抜いた． 抗真菌療法にもかかわらず、血小板輸血を必要とする血小板減少症が持続したため、リポソームAMBを7 mg/kg/dayに増量した。 乳児の心臓，脳，腎臓の超音波検査および眼科検査は正常であった． 生後10日目に抗真菌剤感受性試験の結果，AMBは低MIC（MIC：0.5 mcg/mL）レベルであったが，AMBの投与量は7 mg/kg/日に増量され，抗真菌剤感受性試験の結果，AMBは低MICレベルであった。 AMBの投与量を増やし，中心静脈カテーテルを抜去したが，血液培養でC. parapsilosisが陽性となり，この時点でAMBを中止し，全身抗真菌療法をボリコナゾール（8 mg/kg/day）に変更した。 48時間後に得られた培養物では，血液/CSF/尿のカンジダ菌は陰性であった． 血小板減少症は数日で改善した． 副作用もなく4週間後に治療を終了した。 治療中および治療前に実施した連続超音波検査および眼底鏡検査は正常であった． 生後36週で酸素依存症となった。 臨床経過は，未熟児骨減少症，貧血，未熟児無呼吸，臨床的院内敗血症などを合併していた． スクリーニング検査で未熟児網膜症（ゾーン2，グレード2）が検出された． 治療中，腎機能検査および肝機能検査は正常範囲内であった． 患者は神経学的および網膜の後遺症なく生後102日目に退院した．

症例2は，妊娠31週（＋1）に免疫性胎児水腫と胎児苦痛を合併し，緊急C/Sにより出生した男性未熟児である． 出生時体重は1750g，1分後，5分後，10分後のApgar scoreはそれぞれ0，1，4であった。 緊急心肺蘇生を開始し，分娩室にてシラスティック臍帯静脈カテーテルを留置した． 分娩室で0Rh（-）のパック赤血球と全血を交換輸血した。

重症浮腫児は機械換気にされ、RDSのためサーファクタントを6時間間隔2回投与された。 胸部X線では、両側の胸水、肺低形成、実質の液浸の徴候が顕著であった。 心エコー検査で心嚢液が検出されたが、心機能には影響しなかった。 気管吸引の定期的な培養はこの時点では陰性であった． 出生時よりアンピシリンとゲンタマイシンの全身投与を開始した． アルブミン輸液と免疫グロブリン静注を直ちに開始した． 血圧を正常範囲に維持するために強心薬の増量が必要であった． 腎機能障害と肝機能障害があり，血小板減少症を発症し，血小板輸血が困難であった． 臨床経過はグレード4の頭蓋内出血を合併していた． 生後1週間の間に急性腎不全の症状が進行し，体液過剰はフロセミドの点滴に反応しなくなった． 3回目の輸血後、ARFは後退し始め、尿量は徐々に増加し、体重は減少し始めた。 呼吸状態が改善せず、血小板減少が続き、頻回の血小板輸血が必要となったため、8日目に抗生物質をセフェピム、バンコマイシン、フルコナゾール（FCZ）に経験的に変更し、10日目にはセフェピム、バンコマイシン、フルコナゾール（FCZ）を併用した。 先日，血液培養からC. parapsilosisが検出されたとの報告があり，FCZをリポソームAMB（7 mg/kg/日）に変更（MIC 0.5 mcg/mL）した． 脳・腹部超音波検査、真菌の播種の可能性を考慮した眼科検査などの超音波検査評価は正常であった。 同日（生後8日目），僧帽弁の感染血栓・植生がドップラー心エコーで検出された。 乳児の状態が不安定であったため，心臓手術の危険性が高いと判断し，抗真菌薬のみによる治療を継続した。 血液培養でC. parapsilosisが繰り返し陽性となり，植生が減少しないため，AMBを中止しボリコナゾール（8 mg/kg/日）の静脈内投与を開始した． 生後40日目に抜管し，経腸栄養を漸増した． その後，未熟児骨減少症，敗血症，胆汁うっ滞，頭蓋内出血による水頭症などを併発した． ボリコナゾールは4週間投与後，経口剤に変更した． ボリコナゾールの経口投与で退院し，1歳になるまで治療を継続した． 治療期間中，肝機能検査および腎機能検査は正常であり，その他の副作用は認められなかった。 3.考察

非アルビコン菌による侵襲性カンジダ症は新生児感染症の中で最も頻度の高い死因であり、積極的かつ長期的な抗真菌療法にのみ奏効する。 現在もアムホテリシンBやそのリポソーム製剤が標準的に推奨されている。 しかし，新生児期におけるこれらの新規抗真菌薬の臨床経験は限られている。 最近，Celikらは，従来の治療にもかかわらず感染が持続した侵襲性真菌性敗血症の新生児17人のうち12人がボリコナゾールの投与により治癒したことを報告した。 胆汁うっ滞や肝機能異常がみられたが，永続的な副作用なく薬物療法が継続された

本症例では持続的な真菌症が認められたため，抗真菌療法はvoriconazoleに変更された． ボリコナゾールはトリアゾール系抗真菌剤で、真菌のエルゴステロール生合成を阻害する作用がある。 アスペルギルスに対して殺菌的であり、Candida kruseiとCandida glabrataを含むすべてのCandida種に対して活性である。

ボリコナゾールの最初の最大の小児報告は、従来の治療に抵抗性であることが証明または可能性の侵襲性真菌感染症の58小児における本剤の評価であった。 その中でWalshらは小児における本剤の有効性（治療終了時の完全または部分奏効率45%）と安全性（副作用の少なさ）について述べている。 また，髄膜炎，心内膜炎，皮膚アスペルギルス症，血流感染症など様々な症例において，ボリコナゾール単独または他の抗真菌薬との併用により侵襲性新生児カンジダ症の治療に成功した事例が報告されている． Turanらは抗真菌薬治療にもかかわらず持続的なカンジダ症を呈した超低出生体重児6例にvoriconazoleを投与し，良好な経過を示したと報告している

一般に感受性試験では，我々の症例のようにほとんどの菌株がAMBに対して感受性がある（MIC 0.5 mcg/mL ）ことが示唆されている． これらの症例は，in vitro感受性試験のデータとamphotericin B投与による微生物学的改善との関連付けの難しさを反映している。 両症例とも血液培養が陽性であったため，AMBを5から7 mg/kg/dayに増量したが，ボリコナゾールに変更した。

抗真菌薬と併用して，積極的に外科的デブリードマン，局所感染の切除，感染異物（静脈内カテーテルなど）の除去が播種防止・抑制に不可欠である。 症例2の心臓手術はリスクが高いと考えられたため，抗真菌薬単独での治療を選択した。 この治療法は新生児期に成功し、内科的治療と外科的治療の併用と同程度の生存率であったことが報告されている。 ボリコナゾールの副作用は，発熱，消化器症状，可逆的視覚障害，肝炎，黄疸，皮膚反応などである． 結論として，症例数が少なく標準的な治療法として推奨できないが，我々の経験から，ボリコナゾールはAMB治療にもかかわらず真菌症が持続する重症早産児に使用する安全な抗真菌剤であると考えられる． さらに，ボリコナゾールは腎臓の副作用や血小板減少を伴わずに広い範囲をカバーし，リポソーム型アムホテリシンよりもコスト面で優れているなどの利点もある。 また，より長期の治療が必要な患者に対しては，経口製剤であることも利点である。

利益相反

著者は，本論文の発表に関して利益相反がないことを表明する。