Typical ROS/RNS-mediated protein and side-chain modifications. この図は、ROS/RNSによって引き起こされる主な可逆的および不可逆的なタンパク質修飾のいくつかを示している。 上段は、酸化ストレスにさらされた細胞において、いくつかのタンパク質が受けるさまざまな修飾を示したもので、下段は、酸化ストレスにさらされた細胞において、いくつかのタンパク質が受けるさまざまな修飾を示したものである。 可逆的な酸化的修飾（緑色のボックス）は、細胞内の酵素によって元に戻すことができる（下のテキストを参照）。 これらの修飾は、活性酸素/RNSによって直接、あるいは活性酸素/RNSや細胞の酸化還元状態の変化に応答して酵素反応によって誘導される。この一般的な例がいわゆるS-グルタチオニル化で、主にシステイン残基の酸化によって誘導され、酵素の働きで逆転させることができる . もう一つのカテゴリーは、活性酸素/RNSによる不可逆的な酸化的修飾の形成であり、細胞内酵素では元に戻すことができない（オレンジ色）。 このようなタンパク質は通常、特殊な細胞内酵素系によって認識され、分解される。 図の下段は、一般的な原理と特定のアミノ酸側鎖の反応によって分類された酸化的タンパク質修飾の一覧である。 可逆的な修飾は主にシステインとメチオニン残基に見られる。この2つのアミノ酸は、細胞の抗酸化酵素機構によって還元/修復されることができる唯一のアミノ酸である。 メチオニンスルホキシド（MetSO）は、メチオニンスルホキシド還元酵素Msr-A（S-立体異性体に特異的）とMsr-B（MetSOのR-立体異性体に特異的）により還元できる。両者（Msr-A/B）は還元要素として、チオドキシン（Th-（SH）2）を用い、th-（S-S）はNADPH消費型酵素チオドキシン還元酵素により再びThr-（SH）2へと還元される。 活性酸素/RNSに非常に弱いもう一つのアミノ酸残基はシステインである。 システインの酸化は、タンパク質に分子内または分子間の架橋（ジスルフィド）を生じさせる。 システインは、MetSOと同様に、グルタチオン（GSH）または還元型チオレドキシン（Th-（SH）2）を用いて、ジスルフィド（-S-S-）を二つの別々の-SH基（sulfhydryl）に還元するチオルトランスフェラーゼによって還元されることが可能である。 システイン酸化の様々な段階のうち、システイニルラジカル（タンパク質-Cys-S-）の生成とスルフェン酸（タンパク質-Cys-SOH）への酸化のみが可逆的であり、スルフィン酸やスルホン酸への酸化は不可逆である。ただし、非常に特殊な例外が1つだけ知られていて、サルフィアドキシンがATP消費型の反応によりペロキシレトキシン中のスルフィン酸（タンパク質-Cys-SO2H）を実際に還元できる。 スルフィドキシンは、ペルオキシレドキシンのスルフィン酸（タンパク質-Cys-SO2H）を還元することができる。SH基が欠損すると、タンパク質のミスフォールディング、不活性化（触媒中心）、抗酸化力の低下、および特定の機能の喪失を引き起こすと考えられている。 不可逆的なタンパク質修飾のバリエーションは可逆的なものを圧倒的に上回り、細胞内の抗酸化機構によって修復／減少させることができないという共通点がある。 このような一般的な修飾（図下左）は、ヒドロキシルなどの反応性の高いラジカルの攻撃によって引き起こされ、タンパク質の断片化を引き起こすことができる。グリシンへの攻撃は、プロリン、ヒスチジン、リジンと同様に主要な役割を果たすと思われるが、さらにヒスチジンは共有結合の架橋形成に重要である . その他の現象としては、（グルタミンとアスパラギン残基の）脱離と転移があるが、これは自然発生的に起こるもので、活性酸素やRNSを介する必要はない。 さらに、いわゆるadvanced glycation end products (AGE’s)の形成が示されている。 Nε-カルボキシメチルリジン（CML）、Nε-カルボキシエチルリジン（CEL）、グリオキサルリジンダイマー（GOLD）、メチルグリオキサルリジンダイマー（MOLD）、ペントシジンなどである。 これらのAGEsは糖とタンパク質の生成物であり、メチルグリオキサール（トリオース由来の強力な糖化剤）からも起こりうる糖化タンパク質を形成している。 細胞内の脂質もまた、酸化的修飾を受けやすい。 活性酸素/RNSが介在する損傷では、特に反応性の高いアルデヒドが形成され、タンパク質と反応することができる。 主な反応性アルデヒドは、4-ヒドロキシ-2,3-ノネナール（HNE、過酸化脂質の最も多い生成物の一つで、システイン、リジンまたはヒスチジンのいずれかと反応してタンパク質を共有結合で架橋できる二機能性アルデヒドである）である。 4-ヒドロキシヘキセナール（HHE）、マロンジアルデヒド（MDA、リジン残基と Nε-malondialdehydelysine または蛍光付加物 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbaldehydes を形成） 。 アルデヒドのグリオキザールやアクロレインは、主にリジン、アルギニン、ヒスチジンと反応する。 これらの反応の最終生成物は、文献上「advanced lipid peroxidation end products (ALEs)」と呼ばれる。 タンパク質骨格の断片化の典型的なステップは、タンパク質内でのアルコキシルラジカルの形成であり、これはいわゆるジアミド経路またはα-アミン経路のいずれかを介して崩壊することができる。 特定の残基の不可逆的な酸化的修飾は非常に多様であるが、生体系ではいくつかの優勢な修飾が見られ、そのいくつかはこの図の下部の右の説明欄に記載されている。 細胞内では、3-ニトロチロシンの生成は主にペルオキシナイトライト（ONOO-）の存在を示唆するものであり、したがって3-ニトロチロシンの免疫化学的検出は、ONOO-によるタンパク質酸化の定量・定性マーカーとなった。 ジチロシンは主に2つのチロシルラジカルの反応によって生成される。 これらのラジカルは、チロシン側鎖とヒドロキシルラジカル、次亜塩素酸塩、ペルオキシナイトライトとの反応によって生成される。 さらに、ヒドロキシルラジカルを介したフェニルアラニン、チロシン、トリプトファンの水酸化は、ヒスチジンの同等の反応と同様に主要な役割を果たし、2-オキソヒスチジンを形成する 。 タンパク質カルボニルは、最も多く見られる酸化的タンパク質修飾であり、その生成率は、他の酸化的タンパク質修飾の約10倍である。 タンパク質カルボニルは、主にバリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、グルタミン、アルギニンおよびプロリン側鎖の酸化によって形成される。 プロテインカルボニルは、その生成頻度の高さと簡便な測定法の確立により、タンパク質の酸化的修飾の定量マーカーとして最もよく利用されている。 (この図の凡例にある色の解釈については、読者はこの論文のウェブ版を参照されたい)

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