CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Evolocumab はヒトプロテインコンバータゼ サブチリジンケキシン9（PCSK9）を標的とするモノクローンIgG2である。エボロクマブはPCSK9に結合し、循環しているPCSK9が低密度リポタンパク質（LDL）受容体（LDLR）に結合するのを阻害し、PCSK9によるLDLR分解を防ぎ、LDLRが肝臓細胞表面へリサイクルされるのを許容する。 PCSK9のLDLRへの結合を阻害することにより、エボロクマブは血中からLDLを除去するために利用可能なLDLRの数を増やし、LDL-C値を低下させる。

薬力学

エバクマブ140mgまたは420mgの単回皮下投与後、4時間までに循環していないPCSK9が最大抑制された。

薬物動態

エボロクマブはPCSK9と結合することにより非線形の薬物動態を示すことが確認された。 健康成人における140 mg投与時のCmax平均値（標準偏差）は18.6（7.3）μg/mL、AUClast平均値（SD）は188（98.6）day-μg/mLであり、420 mg投与時のCmax平均値（SD）は59.0（17.2）μg/mL、AUClast平均値（SD）は924（346）day-μg/mLであった。 また，420 mg単回静脈内投与時の平均（SD）全身クリアランスは12（2） mL/hrと推定された。 140 mgを2週間隔で皮下投与した場合（Cmin 7.21）、420 mgを毎月皮下投与した場合（Cmin 11.2 ）、血清トラフ濃度は約2～3倍蓄積し、投与12週目には定常状態に近づいた。

吸収

健康成人にエボロクマブ140mgまたは420mgを単回皮下投与した場合、3～4日で血清濃度のピークに達し、推定絶対生体利用率は72%であった。

分布

420mg単回静脈内投与時の平均（SD）定常分布容積は3.3（0.5）Lと推定された。

代謝・排泄

REPATHAには2段階の排泄段階が観察された。 低濃度では、標的（PCSK9）との飽和結合による排泄が主であり、高濃度では、大部分が非飽和タンパク質分解経路による排泄であった。

特定集団

エボロクマブの薬物動態は、すべての承認集団において年齢、性別、人種、クレアチニンクリアランスによる影響を受けませんでした。 この差は臨床的に重要ではありません。

腎障害

モノクローナル抗体が腎経路で消失することは知られていないため、腎機能はエボロクマブの薬物動態に影響しないと予想されます

腎機能が正常な患者18例（推定糸球体ろ過量90mL/min以上/1．6）、重度腎障害（eGFR < 30 mL/min/1.73 m², n= 6）または血液透析を受けている末期腎不全（ESRD）患者（n= 6）において、140 mg皮下投与後のエボルクマブへの曝露量が、重度腎障害患者または血液透析を受けているESRD患者で減少していました。重度腎不全患者及び血液透析を受けているESRD患者におけるPCSK9濃度の低下は、腎機能が正常な患者と同様であった。

肝障害

軽度又は中等度肝障害患者にエボルクマブを140mg皮下投与すると、平均Cmaxおよび平均AUCが健康者と比較して20-30％低くなるが、これらの患者では用量調節は必要でない。

妊娠

エボロクマブの薬物動態に対する妊娠の影響は検討されていません。

薬物相互作用試験

高強度スタチンメンと同時投与した患者では、エボロクマブのCmaxおよびAUCが約20%減少することが観察されました。 この差は臨床的に重要ではなく、投与量の推奨には影響しません。

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

成体サルにおいて、2週間ごとに1回10 mg/kgおよび100 mg/kgと1日1回5 mg/kgのロスバスタチンを併用し3カ月間毒性試験を行ったところ、1～2カ月間の暴露後もキーホールリンペットへモシアニン（KLH）への液性免疫応答にエボルクマブの作用は認められませんでした。 最高用量は、血漿中AUCに基づくと、ヒトでの推奨用量である140 mg 2週間毎および 420 mg 1カ月毎よりもそれぞれ54倍および21倍高い曝露量に相当します。 同様に、カニクイザルを用いた6カ月間の試験において、KLHに対する体液性免疫反応に対するエボロクマブの影響は認められなかった（3～4カ月間の曝露後）。エボロクマブの最大用量は週1回300 mg/kgで、血漿中AUCに基づくとヒトでの推奨用量である2週間ごとに140 mg、毎月1回420 mgに比べてそれぞれ744及び300倍に相当する曝露量となる。

臨床試験

Prevention Of Cardiovascular Events

試験1（FOURIER、NCT01764633）は、27名の患者を対象としたプラセボ対照の二重盲検無作為化イベント駆動型試験で、試験開始時の投与量は1,000mgでした。564例（レパータ13,784例、プラセボ13,780例）は、中等度の高強度スタチン治療にもかかわらずLDL-C 70 mg/dL以上および/またはnon-HDL-C 100 mg/dL以上で、心血管疾患が確立している成人患者であった。 患者は、レパッチャの皮下注射（140mgを2週間ごと、420mgを月1回）またはプラセボのいずれかに1対1で無作為に割り付けられた。 追跡期間の中央値は26ヵ月であった。 ベースライン時の平均年齢（SD）は63（9）歳で、45％が65歳以上、25％が女性であった。 試験参加者は85％が白人、2％が黒人、10％がアジア人であり、8％がヒスパニック系民族であった。 心血管系疾患の既往については、81％が心筋梗塞、19％が非出血性脳卒中、13％が症候性末梢動脈疾患を有していた。 ベースラインの危険因子としては、高血圧（80％）、糖尿病（1型1％、2型36％）、毎日の喫煙（28％）、NYHAクラスIまたはII鬱血性心不全（23％）、eGFR < 60 mL/min per 1.73 m² （6％）などが選択された。 ほとんどの患者はベースライン時に高強度（69％）または中強度（30％）のスタチン治療を受け、5％はezetimibeも服用していた。 ほとんどの患者は抗血小板薬（93％）、βブロッカー（76％）、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬（56％）、アンジオテンシン受容体遮断薬（23％）など少なくとも一つの他の心血管系薬剤を服用していた。

REPATHAは主要複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、冠動脈再灌流が初めて起こるまでの時間、p< 0.5）のリスクを有意に減少させました。0001）、主要な副次複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中の初発までの期間；p＜2440＞0．） 主要および副次的複合エンドポイントの累積発生率の経時的なKaplan-Meier推定値を図1および図2に示す。

主要および副次的な有効性エンドポイントの結果を以下の表3に示す。

表3：FOURIER試験における心血管疾患が確立している患者の心血管イベントに対するREPATHAの効果

N = 13784
n (%) 患者年数）

965（7.0） 3.2

初回冠動脈血行再建までの時間954286）＜9542＞＜7363＞＜7541＞＜4258＞ 不安定狭心症による初回入院までの期間＜9542＞＜4258＞239 （1.7）＜9542＞＜4258＞0.8＜9542＞＜4258＞236 （1.7）＜9542＞＜4258＞0.8＜9542＞＜4258＞0.99 (0.82, 1.18)

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. REPATHA	の比較。
	N = 13780 n (%)	発生率（100人年当たり）	N = 13784 n (%)	発生率（100人年当たり）	N = 13780 n (%)	発生率（100人年当たり）	Hazard Ratio（95% CI）
主要複合エンドポイント
心血管死が最初に発生するまでの時間。 心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症による入院	1563（11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92）
主要副次複合エンドポイント
心血管死、心筋梗塞、脳卒中の初発までの期間	1013 (7.4)	3.4	816 (5.9)	2.8 (2.8)7	0.80 (0.73, 0.88)
その他の副次評価項目
心血管死までの期間	240 (1.7)	0.7 (0.7).8	251 (1.8)	0.8	1.05 (0.88, 1.25)
あらゆる原因による死亡までの時間a	426 (3.1)	1.0 (0.8)	1.4	444 (3.2)	1.5	1.04 (0.91, 1.19)
Time to first fatal or non-fatal myocardial infarction	639 (4.1).6）	2.1	468（3.4）	1.6	0.73（0.65, 0.82）
Time to first fatatal or non-fatal stroke	262（1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95）
初回冠動脈血行再建までの期間	965（7.0）	759（5.5）	2.5	0.78（0.71, 0.5）	865（7.5）	0.78（0.71、0.5）
a 原因による死亡までの期間は、主要複合エンドポイントまたは主要副次複合エンドポイントのいずれの構成要素にも含まれない。 b 事前に指定されたエンドポイントではなく、一次エンドポイントの個々の要素について結果が提供されていることを確認するために、アドホック解析が実施されました。

図1: FOURIERにおける3年間の一次複合エンドポイントの推定累積発生率

図2: FOURIERにおける3年間の一次複合エンドポイントの推定累積発生率。 図2：FOURIERにおける3年間の主要な二次複合エンドポイントの累積発生率

LDL-C の平均変化率のREPATHAとプラシーボ間の差はベースラインから12週目までは-63%（95% CI: -63%, -62%）、ベースラインから72週目までは-57%(95% CI: -58%,-56%)であった。 3236>

すべての評価項目を考慮した結果、REPATHAを投与された患者さんのうち、10401人（76％）が少なくとも1つのLDL-C値< 25 mg/dLを有していたことが確認されました。 無作為化比較ではありませんが、安全性プロファイルは、ベースライン後のLDL-C値が< 25mg/dLのREPATHA投与患者と、ベースライン後のLDL-C値が高い（LDL-C≧40mg/dL）REPATHA投与患者で類似していました。

FOURIER試験の登録患者1974名を対象としたサブスタディであるEBBINGHAUS試験（NCT02207634）では、追跡期間中央値19カ月において、神経心理機能検査で評価した特定の認知機能領域において、REPATHAはプラセボに対して非劣性であることが確認されました。

原発性高脂血症（ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を含む）

試験2（LAPLACE-2、NCT01763866）は、多施設共同、二重盲検試験でありました。 12週間の無作為化比較試験で、患者はまず4週間の脂質安定化期間のための非盲検スタチンレジメンに割り付けられ、その後2週間ごとにREPATHA 140mg、月1回REPATHA 420mg、または12週間のプラシーボの皮下注射にランダムに割り付けられた。 この試験には、高脂血症患者1896人が参加し、スタチン系薬剤（アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）の日用量にアドオン治療としてREPATHA、プラセボ、エゼチミブを投与されました。 エゼチミブは、バックグラウンドのアトルバスタチンに割り付けられた患者のみ、アクティブコントロールとして使用された。 ベースライン時の平均年齢は60歳（範囲：20〜80歳）、35％が65歳以上、女性46％、白人94％、黒人4％、アジア人1％、ヒスパニックまたはラテン系民族は5％であった。 4週間のバックグラウンドスタチン投与後、ベースラインのLDL-Cの平均値は、5つのバックグラウンド療法群で77〜127mg/dLであった。

表4: 高脂血症患者におけるREPATHAの脂質パラメータへの影響（LAPLACE-1.0におけるベースラインから12週目までの平均変化率）。2）

REPATHA 月1回投与 vs． プラセボ月1回投与（背景となるスタチン：アトルバスタチン10mgまたは80mg、ロスバスタチン5mgまたは40mg。 シンバスタチン40mg）

治療群	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	総コレステロール
REPATHA 2週間毎 vs． プラセボ2週間毎（背景となるスタチン。 アトルバスタチン10mgまたは80mg、ロスバスタチン5mgまたは40mg、プラセボ2週間毎（バックグラウンドスタチン：アトルバスタチン10mgまたは80mg。 simvastatin 40 mg）
プラセボ2週間毎（n = 281）	8	5	4
REPATHA 140mg2週間毎†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Mean difference from placebo (95% CI)	-71 (-74.0) (以下同じ) -67）	-59 （-62, -55）	-55 （-58, -52）	-40 （-643, -38）
プラセボ月1回（n=277）	4	3	2
レプタ420mg月1回（n=562）	-。59	-50	-46	-34
プラセボに対する平均差（95％CI）	-63 （-68, -57）＜9542＞＜4258＞-54＜1814＞（-58、-50）＜9542＞＜4258＞-50＜1814＞（-53、-47）＜9542＞＜4258＞-36＜1814＞（-39、-33）＜9542＞ ＜7363＞＜7541＞＜1355＞REPATHA 2週毎 vs. REGA＜1355＞2週毎 エゼチミブ10mg1日1回（バックグラウンドスタチン。 アトルバスタチン10mgまたは80mg）
エゼチミブ10mg/日（n = 112）	-17	-16	-14	–	-112
REPATHA 140 mg 2週間毎」1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Ezetimibeに対する平均差（95％CI）	-45 (-52.0), -39）＜9542＞＜4258＞-36＜1814＞（-41、-31）＜9542＞＜4258＞-35＜1814＞（-40、-31）＜9542＞＜4258＞-24＜1814＞（-28、-20）＜9542＞ ＜7363＞＜7541＞＜1355＞REPATHA 月1回 vs． エゼチミブ10mg1日1回（背景となるスタチン。 アトルバスタチン10mgまたは80mg）
エゼチミブ10mg/日（n = 109）	-16	-11	–
レパーサ 420 mg 月1回（n = 220）	-59	-50	-46	-34
Ezetimibeに対する平均差（95%CI）	-41 （-47, -35）＜9542＞ ＜4258＞-35 ＜1814＞（-40, -29）＜9542＞ ＜4258＞-34 ＜1814＞（-39, -30）＜9542＞ ＜4258＞-22 ＜1814＞（-6, -19）＜9542＞ ＜7363＞ ＜7541＞ ＜1355＞治療継続性を考慮したマルチインプットモデルによる推計値です。 †140mg 2週間ごとと420mg月1回の投与でLDL-Cは同程度に低下

図3.2: 高脂血症患者におけるスタチン系薬剤との併用によるREPATHAのLDL-Cへの影響（LAPLACE-2におけるベースラインから12週目までの平均変化率）

治療アドヒアランスを考慮したマルチインプットモデルによる推定値 エラーバーは95%信頼区間

第3試験（DESCARTES,NCT01516879）は、多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、52週間の試験で、高脂血症患者901人を含み、プロトコールで定められたバックグラウンド脂質低下療法として、コレステロール低下ダイエット単独またはそれに加えてアトルバスタチン（10mgまたは80mg/日）またはアトルバスタチン80mg/日とエゼチミブ併用投与を実施しました。 背景療法で安定した後、患者はプラセボまたはレパータ420mgを月1回皮下投与する群にランダムに割り付けられた。 ベースライン時の平均年齢は56歳（範囲：25〜75歳）、23％が65歳以上、女性52％、白人80％、黒人8％、アジア系6％、ヒスパニックまたはラテン系民族6％であった。 3236>

これらの高脂血症患者において、プロトコルで決定されたバックグラウンド療法を受けた場合、ベースラインから52週目までのLDL-Cの平均変化率は、REPATHA 420 month monthlyとプラセボの間で-55%（95% CI: -60%, -50%；p<0.0001）でした（表5、図4）。 その他の結果については、表5をご参照ください。

表5: 高脂血症患者*の脂質指標に対するREPATHAの効果（ベースラインから52週目までの平均変化率 inDESCARTES）

Non-HDL->

Non-HDL->

治療群	LDL-C	Non-HDL->	Non-HDL->	治療群	LDL-C
治療群	LDL-C	Apo B	総コレステロール
プラセボ 月1回（n = 302）
プラセボ 月1回（n = 302	8	2	5
REPATHA 420mg月1回（n = 599）	-…47	-39	-38	-26
Mean difference from placebo (95% CI)	-55 (-60, -50）＜9542＞ ＜4258＞-46 ＜1814＞（-50, -42）＜9542＞ ＜4258＞-40 ＜1814＞（-44, -37）＜9542＞ ＜4258＞-31 ＜1814＞（-34, -28）＜9542＞ ＜7363＞ ＜7541＞ ＜1355＞治療継続性を考慮したマルチインプットモデルによる推計＜1814＞*無作為化の前に、治療継続性については、「1, 患者は、アトルバスタチン（10mgまたは80mg/日）またはアトルバスタチン80mg/日とエゼチミブの組み合わせに加え、コレステロールを低下させる食事療法を単独または組み合わせた背景療法で安定した状態になりました。

図4: DESCARTESの高脂血症患者におけるREPATHA420mg月1回のLDL-Cに対する効果

治療アドヒアランスを考慮したマルチプルインピュテーションモデルによる推定値 エラーバーは95%信頼区間

試験4（MENDEL-2, NCT01763827）は、ベースラインで脂質低下治療を受けていない高脂血症患者614人を対象とした、多施設共同、二重盲検、無作為、プラセボおよびアクティブコントロール、12週間の試験である。 患者は、REPATHA 140mgを2週間ごとに、REPATHA 420mgを月1回、またはプラセボの皮下注射を12週間受けるよう無作為に割り付けられた。 また、アクティブコントロールとしてエゼチミブの盲検投与も行われた。 ベースライン時の平均年齢は53歳（範囲：20〜80歳）、18％が65歳以上、66％が女性、83％が白人、7％が黒人、9％がアジア人、11％がヒスパニックまたはラテン系であった。 ベースラインの平均LDL-Cは143mg/dLでした。

ベースラインから12週目までのLDL-Cの平均変化率のREPATHAとプラセボの差は、140mgを2週間毎に投与した場合-55%（95% CI: -60%, -50%; p < 0.0001) 、420mgを1ヶ月毎に投与した場合-57%（95% CI: -61%, -52%; p <0.0001) であり、プラセボとの差は、ベースラインと同じでした。 ベースラインから12週目までのLDL-Cの平均変化率におけるREPATHAとエゼチミブの差は、140mgを2週間ごとに投与した場合-37%（95% CI: -42%, -32%; p <0.0001）, 420mgを1ヶ月ごとに投与した場合-38%（95% CI: -42%, -34%; p < 0.0001 ）であった。 その他の結果については、表6をご参照ください。

表6: 高脂血症患者におけるREPATHAの脂質パラメータへの影響（MENDEL-2におけるベースラインから12週目までの平均変化率）

MENDEL-2の脂質パラメータへの反応性
MENDEL-2の脂質パラメータへの影響（平均値）

-0

Ezetimibeとの平均差（95%CI）

治療群	LDL-C	Non-HDL->	Non-HDL->
Apo B	総コレステロール
プラセボ 2週間ごと（n = 76）	1	0	0
エゼチミブ 10mg/日（n=77）	–	1	1	0	1	1	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg 2週間毎† (n = 153)	-…54	-47	-44	-34
Mean difference from placebo (95% CI)	-55 (-60, -50）	-47 （-52, -43）	-45 （-50, -41）	-34 （-37, -30）
-37 （-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20）
プラセボ 月1回（n＝78）	1	2	0
エゼチミブ 10mg/日（n＝77）	-．18	-16	-13	-12
レパーサ 420 mg 月1回投与（n = 153）	-56	-49	-46	-35
プラシーボに対する平均差（95%CI）	-57 （-61, -52）＜9542＞＜4258＞-51＜1814＞（-54、-47）＜9542＞＜4258＞-48＜1814＞（-52、-44）＜9542＞＜4258＞-35＜1814＞（-38、-32）＜9542＞ ＜7363＞＜7541＞ Ezetimibeとの平均差（95%CI）＜9542＞＜4258＞-38＜1814＞（-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26,
Multiple imputation model based onaccounts for treatment adherence †140 mg every 2 weeks or 420 mg once monthly, yield similar reduction in LDL-C

試験5 (RUTHERFORD-2.The Study 5) の結果は、LDL-Cの減少を有意に示した。NCT01763918）は、多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、12週間の試験で、スタチン系薬剤と他の脂質低下療法を併用または併用しないヘテロ接合型家族性高コレステロール血症の患者329人を対象としたものである。 患者は、レパータ140mgを2週間ごとに皮下注射する群、420mgを毎月1回皮下注射する群、またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。 HeFHはSimon Broom基準（1991年）により診断された。 5試験では、患者の38％が臨床的なアテローム性心血管系疾患を有していた。 ベースライン時の平均年齢は51歳（範囲：19〜79歳）、15％が65歳以上、42％が女性、90％が白人、5％がアジア人、1％が黒人であった。 ベースライン時の平均LDL-Cは156mg/dLで、76％が高強度スタチン治療を受けていました。

ベースラインから12週目までのLDL-Cの平均変化率におけるREPATHAとプラセボの差は-61％（95％CI：-67％、-55％、p< 0.0）でした。140mg投与群では2週間ごとに、420mg投与群では月1回投与でそれぞれ-60％（95％CI: -68%, -52%; p < 0.0001）でありました。 その他の結果については、表7および図5をご参照ください。

表7: HeFH患者の脂質指標に対するREPATHAの効果（RUTHERFORD-2におけるベースラインから12週目までの平均変化率）

治療群	LDL->	Non-HDL-C	Apo B	総コレステロール
2週間ごとのプラセボ（n = 54）	-…1	-1	-2
REPATHA 140mg 2週間ごと† (n = 110)	-…62	-56	-49	-42
Mean difference from placebo (95% CI)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36）＜9542＞＜7363＞＜7541＞＜4258＞プラセボ 月1回（n＝55）＜9542＞＜4258＞4＜9542＞＜4258＞2＜9542＞＜7363＞＜7541＞＜4258＞レパタ 420mg 月1回（n＝110）＜9542＞＜4258＞-．56	-49	-44	-37
プラセボとの平均差（95%CI）	-60 (-68.-) -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45,
治療アドヒアランスを考慮したmultipleimputationモデルによる推定値 †140 mg 2週間ごと、420 mg月1回のいずれもLDL-Cは同程度に低下

図5: HeFH患者におけるREPATHAのLDL-Cへの影響（ベースラインから12週目までの平均変化率 inRUTHERFORD-2）

N = 完全解析セットで無作為化され投与された患者数 治療アドヒアランスを考慮した多重計算モデルに基づく推定値 エラーバーは95%信頼区間

HoFH (Homozygous Familial Hypercholesterolemia)

第6試験（TESLA, NCT01588496）は、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（HoFH）患者49名（脂質アフェレシス療法を受けていない）を対象とした多施設共同、二重盲検、無作為、プラセボ対照、12週間にわたる試験でした。 この試験では、33人の患者が他の脂質低下療法（スタチン、エゼチミブなど）の補助として420mgのレパッチャを月1回皮下注射され、16人の患者はプラセボを投与されました。 ベースライン時の平均年齢は31歳で、49％が女性、90％が白人、4％がアジア人、6％がその他であった。 この試験には10名の青少年（13～17歳）が参加し、うち7名にREPATHAが投与された。 ベースライン時のLDL-Cは349mg/dLで、全例にスタチン（アトルバスタチンまたはロスバスタチン）、92％にエゼチミブが投与された。 HoFHの診断は、遺伝学的確認、または未治療のLDL-C濃度> 500mg/dLの病歴に加え、10歳以前の黄色腫または両親のHeFHの証拠に基づく臨床診断によって行われた。

ベースラインから12週目のLDL-Cの平均変化率のレパータとプラセボ間の差異は-31%（95% CI: -44%, -18%、p < 0.0001）であった。 その他の結果は表8をご参照ください。

LDL受容体陰性アレルを2つ持つ（機能がほとんど残っていない）ことが分かっている患者には、REPATHAが効きませんでした。

表8: HoFH患者の脂質パラメータに対するREPATHAの効果（TESLAにおけるベースラインから12週目までの平均変化率）

治療群

治療群 治療群

LDL->

。

治療群	LDL-C	Non-HDL->	Non-HDL->
治療群	Non-HDLC	Apo B	総コレステロール
プラセボ月1回（n=16）	9	8	4
REPATHA 420mg 月1回（n = 33）	-…22	-20	-17
プラセボとの平均差（95％CI）	-31 （-44, -18）	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
治療継続性を考慮したマルチインプットモデルによる推計