Recent efforts to elucidate of animal-based drug tests by pharmaceutical industry, pro-testing lobby groups, and animal welfare organisations
Responses to our analyses of animal drug/toxicology tests.BMC Medical Ethics.Inc, 2013年、2014年、2015年にそれぞれ相補的な論文を発表した後、製薬会社、規制当局、その他の関係者の代表者数十人に手紙を書き、フィードバックを求めました。 そのほとんどが定型的で、礼儀正しいものであったが、魅力的なものではなかった。 英国製薬工業協会（ABPI）は、私たちが使用したデータセットの様々な属性について懸念を示しましたが、私たちが発表した充実した回答は、完全な反論となりました。 遅ればせながら、英国の国立3Rセンター（NC3Rs）は、当初は否定的な態度を示していたにもかかわらず、2016年の夏にABPIとの共同プロジェクトを発表し、業界データを分析することを明らかにしました。 その待望のレポートは2018年後半に期待されていましたが、執筆時点ではまだ発表されていません。
一方、動物薬物試験の擁護者の一部は、そうかもしれないと示唆する数少ない過去の報告書を引用して、これらの試験には有用性があるという主張を続けています。 この結論は、それらの論文によって支持されていないため、これに対処しなければならない。 この報告書がないと、動物モデルから得られるヒトへの毒性／非毒性の可能性についての証拠としての重み付け（まさに我々が知るべきこと）を計算することができないのである。 引用された研究の著者自身が認めているように、「この予測性の側面をより完全に評価することが、将来の前向き調査の重要な部分となるであろう」。 しかし、動物実験の結果がヒトの観察と有意な相関を示さず、見落とされている他の多くの領域も示されています。 重要なのは、この分析でも尤度比（LR）が用いられていることで、著者は、私たちが論文で行ったのと同様に、この分析が優れており必要であることを論じています。 私たちがLRを使用する根拠は、データが分析される前の分析開始時点で、前述の研究と同様に、LRはより適切で包括的であり、あらゆる検査結果の真の価値を導き出すために必要な感度と特異度を含んでおり、有害事象の有病に依存しないため予測値（PV）よりも優れているからである。 私たちはこのことを論文で詳しく説明し、他の研究者もこのアプローチを特に支持しています。
Other, recent published analyses of drug toxicology data
Two studies similar to our own are published in the last year. これに対する私たちの関心と、この問題の倫理的・科学的重要性を考慮し、私たちが同意し歓迎する部分と、それらの論文とその結論に対して私たちが持ついくつかの問題点を強調し、議論と討論に加えたいと思います
Monticello et al.
PVに限定しない、しかしそれに依存した研究が、ごく最近2017年11月に Monticello et al.によって出版されています 。 私たちは、この論争の的になる不透明な問題を解明しようとする著者の試みを歓迎し、感謝しますが、「これらの結果は、臨床試験への安全な参入をサポートする上で動物実験の現在の規制パラダイムを支持し、新たな代替モデルに対する文脈を提供する」という彼らの結論は、対処しなければならないと考えています6208>
我々の意見では、いくつかの重要な注意事項があります。 おそらく最も顕著なのは、著者らがPVとLRの両方を報告している一方で、結論を裏付けるためにほとんどNPV（Negative Predictive Value）だけに焦点を当てていることである。 これは、これらの統計的指標の性質や関連する特性や欠点を考慮すると不可解であり、特に、著者らが最終的に見過ごす前にいくつかの点を明確に議論していることを考慮すると、なおさらである。 たとえば、LR が「臨床的陽性率に影響されない」（だからこそ優れていると主張する人もいる）ことは認めても、毒性陽性率に影響される PV に集中することは妨げられない。 これについては、文献上でも十分な裏付けがある。 簡単に言えば，専門家はLRが「最適な選択」であり，「PVよりも情報が多い」，そして「診断の有用性に関する唯一強力な指標」であると主張している。なぜならLRは感度と特異度を組み込んでおり，検査の価値を推定するために考慮に入れなければならない有病率と独立しているからである（参照）。の高いNPVの強調は、「…主に、我々のデータベースおよび文献で観察された低い臨床陽性率に基づいており、これは、臨床開発に入る化合物が、通常、広範囲なin silico、in vitro、およびin vivoリード最適化スクリーニング活動を通じて多くの安全性のハードルをクリアしたという事実に帰することができる」ことが認められています。 しかし、著者らは、動物実験を中心とした現在のパラダイムを支持する程度に、臨床的に毒性がないことを予測するのは、それらではなく、動物実験での毒性の欠如であると結論付けていることから、これらのスクリーニング活動の貢献を見落としているように思われます。 また、著者のスタンスを考慮し、LRを無視してPVに集中しても、彼らの結論に疑問を呈するのは、算出された陽性PV（PPV）が比較的低いこと（低スコアの「その他」臓器カテゴリーを除いても平均36％と報告）、著者らは、ヒト以外の霊長類（NHP）については、神経系と胃腸カテゴリーで36件中2件の素晴らしい報告があることを選択した点である。 私たちは、これがどうして「現在の動物実験の規制パラダイムを支える」ことになるのか、疑問を持たざるを得ません。 動物実験は、どの薬がヒトに毒性がないかを予測することによって「臨床試験への安全な参加を支援する」ために存在するとされているだけでなく、どの薬が有害であるかを検出する効率的な手段として機能するとされています。 報告された逆陰性LR（iNLR）は実に低く、時には1.0未満、そしてしばしば1よりわずかに大きい。これは、動物実験が、ある薬がヒトで毒性を示さないという確率に何の証拠能力も与えていないことを示唆している。 これはまさに私たちが論文で報告した重要な発見であり、動物実験が目的に適ったものではないという私たちの主張を裏付けるものである。 彼らは、平均iNLRはわずか1.5-1.6、平均Positive LR（PLR）は2.9であると報告している。 これらは低いLR値であり、ヒトへの毒性／毒性がないことの可能性に対して、動物実験がほとんど証明的な重みを与えていないことを示すものである。 また、ネズミ、イヌ、サルのiNLRも、我々が発見したのと同様に、低い値を報告している。 要するに、多くの点で、彼らは実際に我々の発見を繰り返し、強化しているのである。彼らの方法論のセクション2.7にある、「一般論として、LR+が>10であれば陽性結果を予測し、iLR-が>10であれば陰性結果を予測する上で、検査は『診断』と見なされる」という記述に従っている。 その36の可能な結果のうち、著者らが認めた＜5943＞＝10という「診断的」な定義を満たしたPLR／LR＋は2つだけで、iNLR／iLR-はどれもそうではなかった。 実際、iLR-値のうち30個は< =2であり、これらのほとんどは単一またはその近辺であった。 言い換えれば、彼らが引用している定義と基準では、彼らのデータと分析に基づく動物実験は、診断／予測とは見なされないのである。 我々自身の研究で行ったように、彼らは過去の動物実験の価値を分析するための「限られた」努力を報告し、それらが「歴史的先例」と価値の仮定に基づくものであることを認めている。 また、動物実験と第I相の一致のみを調べ、より多くの薬剤が失敗する後期臨床試験を含まなかった。 また、マウスとラットでは毒性に大きな違いがあるにもかかわらず、マウスとラットを「1つの有効な種」として組み合わせている。 最後に、彼らは利益相反を報告しなかったが、謝辞の中で20社近くのバイオ製薬会社に感謝し、9社と提携関係にあるとしている。 私たちは不正を示唆するものではありませんが、彼らは業界や企業が歴史的にも現在も薬物試験で動物を使用していることを正当化することに関心を持ちうるという意見もあるでしょう。
Clark and Steger-Hartmann
これは、エルゼビアの包括的データベースPharmaPendiumのデータに基づいて、3000以上の医薬品を分析したものでした 。 著者らは、LRを用いて、ヒトの毒性に関する情報を得るための動物実験の診断力を判断することで、我々の研究と同様のアプローチを取り、また、彼らの研究が我々の重要な発見を確認したと結論付けている。 “…非臨床試験におけるこれらの事象の欠如は、ヒトにおける安全性の良い予測因子ではないことが判明し、したがって、Baileyら（2014）の知見を一部確認することになった。 “.
私たちの顕著な知見を確認することは、2つの理由から最も重要である。 まず、私たちは自分たちのアプローチと出版物の検証を求めず、常に最大限の自信を持っていましたが、動物ベースの薬物試験の価値について反対意見を持つ一部の関係者は、私たちの仕事を否定することに熱心でした。 第二に、どのような動物実験が（仮に）ヒトへの毒性をどれだけ予測できたとしても、新薬が臨床（ヒト）試験に進むための決定的な要因は、動物で毒性が認められないことである。 私たちが引き続き主張しているように、もし動物実験がこの重要な点で失敗するならば、つまり動物実験がその全体的な目的（安全で有効なヒトの薬品を特定すること）に適していないことを意味するだけではなく、このことは製薬業界とその規制当局、そして一般的に医薬品試験のアプローチ方法に影響を与えるに違いない
この論文はまた、動物実験の有害反応が実際、ヒトでも起こりやすいことを示唆した、もうひとつの主要な発見を確認しました（ただし、重要なことにしばしば同様の方法では起こらない）。 しかし、重要なことに、私たちはこの結果の解釈を変えました。 この論文の著者も私たちも、この側面は非常に多様であり、毒性作用の種類や薬剤の種類に関して明確なパターンがないことを発見した。 したがって、これは特に関連性も信頼性もないと判断した。 しかし、ClarkとSteger-Hartmannは、動物がヒトの毒性を予測したいくつかの例を示したが、この予測的側面が低い、存在しない、あるいは否定的である領域を示さず、それらと比較検討もしなかった。 実際、彼らが提示した例のいくつかは、彼ら自身が設定した統計的閾値をわずかに超えたに過ぎないものであった。 その結果、彼らのデータと私たち自身のデータの両方が、「多くの重要な観察結果の動物-ヒト変換が予測可能であることが確認された」という彼らの結論を支持する一方で、「…動物安全性観察結果のヒトに対する一般的予測性を確認した」という彼らの研究結果を支持しないと私たちは考えています。 死亡、痙攣、運動障害、肝障害など、深刻としか思えない非常に予測性の低い観察結果によって、これはさらに深刻なものとなっています
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