1. アルテミシニンとは何か、マラリア治療にどう使われるのか

植物Artemisia annua（甘ヨモギ）から分離されたアルテミシニンとその誘導体は、マラリア患者の血液中の原虫の数を迅速に減らす能力で知られている強力な医薬品です。

アルテミシニンベースの併用療法（ACT）は、合併症のないP. falciparumマラリアおよびクロロキン耐性のP. vivaxマラリアに対する第一および第二選択治療として、WHOにより推奨されている治療法です。 ACTは、アルテミシニン誘導体1 とパートナー薬剤を組み合わせた薬剤です。 アルテミシニン化合物の役割は、治療開始後3日間の寄生虫数の減少（寄生虫バイオマスの減少）であり、パートナー薬剤の役割は、残った寄生虫の排除（治癒）である。

WHOは現在5種類のACTを推奨しています。2 他のACTが効かない地域では、欧州医薬品庁から肯定的な科学的見解を得た新しいACTであるアルテスネート-ピロナリジンの使用が検討されます。3 重症マラリアの治療には、アルテスネートやアルテムテルの2種類の注射療法が推奨され、患者が経口療法に耐えられる場合は、ACTに続くことが望ましいとされています。

マラリア流行国におけるACTsへのアクセス向上は、過去15年間における世界のマラリア負担の軽減という目覚しい成功に不可欠なものでした。 2010年から2017年の間に、推定27.4億回分のACTの治療コースが国によって調達されました。 これらの調達のうち、推定62％が公共部門向けに行われたと報告されています。

「アルテミシニン耐性」の定義は？

アルテミシニン耐性とは、一般的にACTによる治療後に血流からマラリア原虫の除去が遅延することを指します。 その結果、アルテミシニン化合物は、アルテミシニン耐性マラリア株に感染している患者の間で、3日以内にすべての寄生虫を除去する効果が低くなります。

最近の研究では、アルテミシニン化合物に対して寄生虫が開発した耐性機構は、ヒトのマラリア寄生虫サイクルの1段階であるリングステージのみに影響を及ぼすことが実証されています。 したがって，この時間的・周期的な特徴を強調するために，クリアランスの遅延を「部分耐性」と呼ぶことがより適切であると思われる。 現在、アルテミシニン耐性菌に感染していても、その地域で有効な薬剤があれば、ほぼすべての患者さんがACTで完治することが分かっています。 相手薬耐性がない場合、アルテミシニン部分耐性によって治療が失敗することはほとんどない。 さらに、アルテミシニン部分耐性だけでGMSにおけるマラリアの罹患率や死亡率が上昇したという証拠はありません。 それでも、アルテミシニン耐性とACTパートナー薬耐性の両方が存在する場合、パートナー薬のみの耐性と比較して、治療失敗の割合が増加する。

世界におけるアルテミシニン部分耐性の状況は？

アルテミシニン部分耐性はおそらく2001年より前、そしてGMSでACTが広く展開される前に出現していたのだと思われます。 現在までに、GMSの5カ国（カンボジア、ラオス、ミャンマー、タイ、ベトナム）で確認されている。

2013年末、研究者は新しい分子マーカーを特定しました：ケルヒ13（K13）プロペラドメインの変異は、in vitroおよびin vivoでの寄生虫クリアランスの遅延と関連していることが示されました。 この分子マーカーにより、耐性菌の地理的分布をより正確にマッピングし、モニタリングすることが可能になった。 K13プロペラドメインに変異を持つ寄生虫は，上記のGMS5カ国すべてとガイアナで報告されており，この変異がクリアランス遅延とACTの効果に与える影響と南米内外への伝播の可能性を評価する研究が進行中である。

分子研究により、部分的アルテミシニン耐性がGMSのいくつかの場所で独立して出現し、サブリージョン内に広がっていることが示されている。 南米で確認されたK13変異も独立して出現している。 さらに、最近のin vitroおよび分子生物学的研究により、ルワンダでアルテミシニン部分耐性が出現したことが示されている。重要なことは、薬剤耐性寄生虫が独立して出現し、東南アジアからアフリカに拡散していない点である。 部分的アルテミシニン耐性は、治療方法の不備、処方された抗マラリア薬のレジメンに対する患者の不十分なアドヒアランス、アルテミシニンベースの経口単剤と規格外の薬剤が広く出回っていることなどの要因の結果、発生したものである。

世界におけるACT失敗の現状は？

アルテミシニン耐性だけで治療失敗となることはほとんどありません。 しかし、ACTパートナー薬に対するマラリア原虫の耐性は、（アルテミシニン部分耐性の有無にかかわらず）治療失敗につながる可能性があります。 その結果、アルテミシニン耐性とACTパートナー薬耐性の両方が確認されている大メコン圏では、いくつかのACTが失敗している。

この問題の地理的範囲は急速に拡大し、公衆衛生上重要な結果をもたらす可能性がある。パートナー薬剤耐性や多剤耐性が世界的に広がったり、独立して出現したりすると、公衆衛生上の脅威となりうるが、現時点ではACTと同じレベルの有効性と忍容性を有する代替抗マラリア薬がないためである。

WHOが推奨するACTの有効性は、治療効果試験（TES）により評価されています。 このような同一施設での定期的な試験により、薬効の低下を早期に発見することができ、国のマラリア治療方針を導くためのエビデンスを得ることができます。

アルテミシニン部分耐性やACTパートナー薬剤耐性を含む多剤耐性に取り組む国々を、WHOはどのように支援していますか？

WHOは各国のマラリア計画、研究機関、GMS内外の他のパートナーと協力し、アルテミシニン部分耐性やパートナー薬剤耐性の存在をマップ化しています；ACT治療の失敗に見られる結果から見れば、後者は同様に重要なことです。

TESは、すべての国で推奨されている抗マラリア治療の効果をモニタリングするための主要なツールであることに変わりはありません。 分子マーカーは早期警告シグナルとして、あるいはACT治療の失敗が耐性の結果であったかどうかを調査するために有効である。 GMSにおける多剤耐性への対応を改善するため、各国はWHOとパートナーの支援のもと、サブリージョン全域のセンチネルサイトで質の高いデータを継続的に収集し、分析しています。

GMSにおけるマラリアの蔓延を減らすことは、撲滅を究極の目標とし、多剤耐性寄生虫がGMS外に拡散するリスクを軽減することにつながります。 各国のマラリア対策プログラムやパートナーとの協力のもと、WHOは「大メコン圏におけるマラリア撲滅戦略（2015-2030）」の策定を主導しています。 この戦略では、2030年までにGMS全域でヒトマラリアの全種を撲滅することを目指し、多剤耐性マラリア原虫が確認された地域に優先的に行動を起こすよう、早急な対応を求めています。

• 大メコン圏におけるマラリア撲滅戦略（2015-2030）

WHOからの技術指導により、すべてのGMS諸国は国家マラリア撲滅計画を策定しています。 各国がこれらの計画を実施するにあたり、WHOはGMSの5つの国事務所、ニューデリーとマニラの地域事務所、そしてWHOのジュネーブ本部を通じて継続的な技術支援を行っています

2017年、WHOはメコンマラリア撲滅（MME）プログラムを立ち上げました。 カンボジアのプノンペンにあるMME小地域チームは、パートナー間の調整と対話の促進、外部のステークホルダーとのコミュニケーション、国境を越えた取り組みの調整を通じて、GMSマラリア撲滅戦略を支援しています

今、緊急に行動を起こすことは長期的に大きな節約となり、世界中のマラリアの介入の持続性と公衆衛生上のインパクトを向上させます

誰がこれらの取り組みに資金を出しているのですか？

GMSにおけるマラリア撲滅の闘いは、オーストラリア外務貿易省、ビル&メリンダ・ゲイツ財団、世界エイズ・結核・マラリア対策基金（世界基金）、英国国際開発省、米国国際開発庁など多くのドナーからの寛大な寄付により支えられています。

GMSにおける部分的なアルテミシニン耐性の出現を受け、世界基金は2013年に「地域アルテミシニン耐性イニシアチブ（RAI）」を立ち上げました。 このイニシアチブを通じて提供された資金により、各国は長持ちする殺虫ネット（LLIN）、迅速診断テスト、品質が保証された薬剤などの商品購入と配布を行うことができました。 2017年、世界基金はRAIの拡大（RAI2E）を発表し、2018年から2020年の期間に2億4,200万米ドルを追加でコミットしています。 WHOは、GMS諸国および世界基金と協力して、サブリージョンにおけるこの資金の使用を最適化します。

この脅威に対処するためにさらに何が必要か

予防と制御の介入を拡大し、WHOの勧告をすべて実施するには、かなりの財源、長期の政治献金、および国境を越えた強力な協力が必要です。 GMS以外の流行国、特に、2017年にマラリアで推定404 500人の命が奪われたWHOアフリカ地域でも、アルテミシニンやパートナー薬剤の部分耐性の出現と拡大を防ぐために、追加リソースを確認する必要があります。

最も緊急の課題の一つは、医薬品市場の規制を強化し、世界中の市場から経口アルテミシニンベース単剤療法と標準以下の医薬品を一度、取り除くことです

このQ&Aは2013年4月に発行され、2019年5月に最終更新されました

注

1. アルテミシニン誘導体には、アルテスネート、アルテメーテル、ジヒドロアルテミシニンが含まれる。
2.アルテスネート-アモジアキン、アルテスネート-メフロキン、アルテスネート+スルファドキシン-ピリメタミン、アルテメター-ルメファントリン、ジヒドロアルテミシニン-ピペラキン
3.欧州医薬品庁（EMA）は58条という規制手続きを通じて、もっぱら欧州連合外の使用を目的とする医薬品の品質、安全性および有効性を評価する＜6553>※5.欧州医薬品庁（ECM）は、EU域外の使用も目的とする医薬品の品質を評価する＜6951＞。