We are a nouveau riche species as regard on infectious disease

Table 1

HIV/AIDS を他の新しい伝染病の流行と比較すると、たいてい不意を突かれていることがわかる。 アフリカのエボラ出血熱、マレーシアのニパ、香港の H5N1 インフルエンザ、イギリスの変異型クロイツフェルト・ヤコブ (vCJD) 病、アメリカのレジオネラ症などの発生は、自己限定的であることが唯一の望みです。 この5つの例のうち4つは人獣共通感染症で、森林伐採や食品技術など人間の生態系の変化の結果、動物から人間に渡ったものである。5番目のレジオネラ症は、大きな人工肺、冷却装置、ジャグジーなどを作り、温かく湿った空気状態を好む微生物の繁殖に理想的な環境を提供したことによって、その発生を助けた。 HIVは、感染力は強いが潜伏期間が長く、自己限定的でないため、現在では制御不能の状態にある。 3580>

過去25年間に非常に多くの新しい病気が出現したことは、1977年に天然痘を撲滅した直後に、米国の外科医総長が感染症は克服されたと宣言したことが、いかに近視眼的であったかを示すものである。 さらに、多剤耐性菌や結核の再興、ボスニアなど戦地でのチフスの再発に見られるように、古くからある感染症は跳ね返る習性をもっている。 細菌説が唱えられる300年以上前に書かれた1546年の梅毒に関する論文『De Contagione』の中で、ジローラモ・フラカストロはこう予言している。 「時の流れとともに、さらに新しい、珍しい病気がやってくるだろう。 そして、この病気は過ぎ去るが、後に再び生まれ、我々の子孫に見られるようになる」

全体として、今日のヒトの感染症コレクションは、表2にウイルスについて挙げたように、3つの方法で考えることができる（McMichael, 2001; Weiss, 2001b）。 ヒトが類人猿から分岐して以来、宿主とともに進化してきた「家宝」ともいうべきウイルスがある。 これらは主に持続性の感染症で、しばしば垂直感染し、宿主の健康がすでに損なわれている場合にのみ深刻な病原性を発揮する傾向があります。 そして、一時的な展示物、つまりズーノーシスと呼ばれる、ヒトが宿主として行き詰まるようなものがある。 しかし、これらの感染症の中には、ヒトを宿主として維持することに適応した新たな感染症に発展するものもある。 天然痘や麻疹はおそらく1万3千年未満の歴史しかなく、コレラが初めて登場したのは1817年のことである。 1918-1919年のインフルエンザの大流行は、1996年に香港で発生したH5N1型インフルエンザのように、鳥類からの新しい人獣共通感染症として始まったのである。 このように、私たちは感染症に関しては新奇な種なのである。 実際、HIV/AIDSの出現

という魅惑的なマカブレーの舞いを見せるが、AIDSに続くvCJDは、新興ズーノーシーのリスクを我々に警告し、異種移植などの技術に批判的に先を見ることが可能になった（Weiss、2000年）。 今日の地球村では、次のエボラ出血熱の発生は、パンデミックインフルエンザや HIV/AIDS と同じ道をたどる可能性がある (Garrett, 1995)。 重症急性呼吸器症候群(SARS)は、私がこの原稿を書いている間にも世界中を飛び回っている。

1836年、ビーグル号の中でチャールズ・ダーウィンは、「ヨーロッパ人が歩いたところはどこでも、原住民が死を追いかけているようだ」と指摘しました。 人獣共通感染症がまったく無知な人間を襲うことがあるように、感染症も流行地から未発生の地へ輸出されることがある。 コルテスは天然痘と麻疹の助けなしにはアステカを征服できなかった。天然痘と麻疹はアメリカの先住民の数を減らし（McNeill, 1976）、新しい農園の労働力を供給する手段として奴隷貿易を促進させたのである。 貿易ルートの開拓は、多くの感染症の伝播に一役買っていた。 中央アジアの絹織物ルートは1347年にヨーロッパにペストをもたらし（Zeigler 1970）、スペイン人は麻疹、天然痘、マラリア、黄熱病をアメリカ大陸に送り、キャプテン・クックとバンクーバーはポリネシアのいくつかの島の住民に麻疹を運び、1980年代初めのザイールとタンザニア、ウガンダからケニヤまでのトラックルートはHIV/エイズに対しても同じことを行いました（Serwadda et al.）。 3580>

AIDSは1981年5月に初めて病気として認識され、そのわずか2年後に原因となるHIVウイルスが初めて分離された（Barrésinoussi et al.、1983年）。 1984年の血清疫学調査では、診療所に通うゲイ男性の約20％、血友病患者の34％がすでにHIV陽性であることが示された。 ウガンダの「スリム」病やザンビアの攻撃的なカポジ肉腫は、サブサハラ・アフリカの若年成人の10％がすでにHIV陽性であったことから、AIDSの症状であることがわかった（Serwaddaら、1985年）。 3580>

現在では、HIVウイルスにはHIV-1とHIV-2の2種類があり、全く異なる霊長類からヒトに渡ったことがわかっている（Hahnら、2000）。 HIV-1はチンパンジーのSIVcpzと密接な関係にある。 系統学的にM、N、Oの3つのグループに分類されるが、これらのグループは遺伝子の配列がSIVcpzと同様に互いに異なっており、各グループがチンパンジーからヒトへの別の移入であることを示している。 一方、HIV-2はスーチーマンガベイ・サルのSIVsmに類似しており、このウイルスは少なくとも6回に分けてヒトに移入されたことが示されている。 HIV-1グループNとOがガボンとカメルーンに局在し、かつての保菌種に近く、HIV-2が主に西アフリカに存在する（ヨーロッパとインドにも一部伝播）のに対し、HIV-1グループMはA-Kと呼ばれる様々なクレードまたは亜型に分岐しながら世界的なパンデミックを引き起こした。 HIV-1 Mがなぜパンデミックに適しているのかは、まだ明らかではない。 さらに、複数のグループやサブタイプが循環している地域では、HIV-1の組み換え型がますます顕著になってきている。 3580>

最近の歴史において、これほど多くの霊長類からヒトへのレンチウイルス移動が起こったことは不思議に思われる。 しかし、現存する菌株の詳細な系統学的研究から、種のジャンプの日付は 1931 ± 12 年と推定される (Korber et al., 2000)。 20世紀後半にアフリカで非滅菌注射器が広く使用されたことが、HIV-1の性的感染が一般化する前にリザーバーを確立するのに役立ったのかもしれない（Druckerら、2001年）。 このように、約70年前に発生したHIV-1 Mは、現在、すでにAIDSで死亡した2500万人を除いて、4200万人に感染している（表1）。 HIVは東ヨーロッパとアジアで急速に広がっており、10年以内にアフリカでの発生率を上回る可能性がある。

AIDSを制御するには、HIV感染の発生率を下げなければならない。 疾病を貧困のせいにするのは流行だが、天然痘を根絶したのは貧困の緩和というよりむしろワクチンであった。 したがって、エイズに対する最も重要な課題は、安全で有効なワクチンを開発することである。 HIVのタンパク質を発現するDNAワクチンやベクターと並んで、ウイルスを丸ごと殺したものから組み換えウイルスタンパク質まで、さまざまな免疫原が開発されてきた。 HIVのDNAのようなプライミングと、同じDNAを含む組み換えワクシニアのようなブーストは、有望な方法の1つであるが（McMichael & Rowland-Jones, 2001）、これまでのところ、どの免疫原もHIVの異種自然株に対する持続的防御を与えるという証拠はほとんど無い。 HIV/AIDSワクチンの問題を、主として世界的な意志と協調の欠如とみなす論者もいるが（Cohen, 2001）、私はむしろ科学的な行き詰まりと考える。 サミュエル・ベケット（Samuel Beckett）の言葉を借りれば、「これまで試したことがある。 失敗したことがある。 どうでもいいことだ。 もう一度やってみよう。 また失敗する。 よりよく失敗する。 ワクチン開発が直面している問題の1つは、HIV-1の遺伝的・抗原的変動性が極めて大きいことです。 私たちはインフルエンザを変動性の高いウイルスと考えているが、感染から6年後の1人の人間に存在するHIV集団は、インフルエンザ発生の世界的変動と同程度に大きい可能性がある（図1）。 SIVに対する最良のワクチンは、広範囲な防御力を持つ弱毒性生ワクチンであるが（Shibata et al.、1997）、ヒトへの使用は適切ではない。 例えば、感染や暴露の50％を防ぐような部分的に有効なワクチンでも、パンデミックを遅らせるために貴重である。

有効なHIVワクチンの製造に失敗したにもかかわらず、AIDSの予防において多くのことが達成された。 エイズ流行の初期、HIVが特定される前に、疫学者は原因物質が性行為および親子感染することをすでに知っており、臨床免疫学者はTヘルパー、CD4陽性リンパ球の特定の喪失から生じる症候群としてこの症候群を特徴づけていた。 HIV-1の発見から2年以内に、実験室での実験が堅牢な大量生産キットに発展し、先進国ではすべての献血を対象にHIV特異的な抗体の血清学的スクリーニングができるようになった。 3580>

HIVの感染量とAIDSへの進行を制御する治療薬の開発も、真のサクセスストーリーであり、ウイルス複製サイクルの既知の分子生物学に基づく合理的な薬物設計によって達成された。 現在臨床で使用されている薬剤は、2つのウイルス特異的酵素（感染の初期段階で活性化する逆転写酵素（RT）と、子孫ウイルス粒子の成熟に必要なプロテアーゼ）を標的としている（Richman、2001年）。 HIVのライフサイクルは、複製の他の段階を阻害する機会を提供する（図2）。 第I/II相臨床試験に入った新薬には、ウイルスエンベロープと細胞膜の融合を阻害するgp41膜貫通型糖タンパク質を標的とするものや、プロウイルスが新たに感染した細胞の染色体DNAに挿入されるのを防ぐインテグラーゼの阻害剤などがある。 しかし、1980年代、RT鎖終結剤であるアジドチミジン（ジドブジン）を用いた初期の試験から、HIVは突然変異によってすぐに薬剤耐性を獲得し、ほとんどの感染がすぐに治療抵抗性となることが明らかにされた。 RTとウイルスプロテアーゼを標的とした3〜4種類の薬剤の併用療法が、長期的にウイルス量を減少させるのに有効であることが証明された。 高活性抗レトロウイルス療法（HAART）は、エイズ死亡率の低下に著しい効果を上げているが、それは薬を入手できる幸運な人たちだけの話であり（図3）、HAARTを継続しても、HIVを排除して感染者を「治療」するには不十分である。 HAARTを中止すると、数週間以内にウイルス量が以前のレベルに戻ってしまう。 したがって、この治療法は生涯使い続けなければならない可能性が高い。これは製薬会社にとっては朗報だが、患者や医療提供の経済性にとってはそうではない。 HAARTによく反応する人々が、最終的に薬剤に対して複数の耐性を獲得するかどうかはまだわかっていません。私たちはおそらく、病気を封じ込める無期限の成功方法ではなく、時間の窓を得たのです。

感染率を下げるために人間の行動を変えることは、ワクチンを開発するのと同じくらい大変なことのように思われます。 ウガンダで見られるように、健康教育には役割があり、そこでは性的パートナーの減少とコンドームの使用が奨励されています。 注射薬使用者のための注射針交換センターは、

オランダで開拓されたものである。 3580>

AIDSの社会的、経済的なインパクトの大きさを考えると、神の報いから陰謀論まで、HIV/AIDSを否定したり非難したりするような神話がはびこり続けていることは驚くにはあたらない。 HIVは存在しない、あるいは存在しても人体に無害な同乗者であるとするサイトもある。 政府の人間がこのような考えを支持し、抗レトロウイルス薬が益よりも害をもたらすという考え方に惹かれると、国民は苦しむことになるのです。 このことは、HIVとAIDSの因果関係を改めて示した「ダーバン宣言（2000年）」の重要性を強調している。 エイズは、組換えウイルスとして意図的に放出されたものから、1950年代後半にアフリカで試験的に行われた弱毒生ポリオワクチンの無意識の汚染まで、その責任を米国に押し付けてきたのである。 自然災害であるものを人間の仕業とするこのような願望は、1348年にラインラントでペストに直面したユダヤ人の虐殺（Zeigler, 1970; Watts, 1997）や、16世紀の梅毒に関する神話（当時は新しい病気）を彷彿とさせるものがある。 3580>

HIV は免疫不全、衰弱、認知症を引き起こし、AIDS による死亡のほとんどは、免疫不全の状態から二次的に起こる日和見感染によるものである。 その最たるものが結核である。 HIVは性行為や親子感染しかしないが、結核は高負荷であるため、身近な人に危険が及ぶだけでなく、薬剤耐性菌の温床になる。 同様に、AIDS患者が罹患する癌の根本的な原因は、通常、免疫力のない人には軽症で済むウイルス感染が持続していることである。 カポジ肉腫やB細胞性非ホジキンリンパ腫の多くはγ-ヘルペスウイルスによって引き起こされ、子宮頸がんや肛門がんはヒト乳頭腫ウイルス16型、18型および関連株によって引き起こされる（Boshoff & Weiss, 2002）。 これらの「日和見新生物」の発生率は、AIDS患者で大きく増加する（図4）。

HIV pandemicは世界的にはまだ初期の負担段階であり、その影響はまだ小さい。 農村部の献血者と受血者の間でのHIVの爆発的増加に直面し、中国は非無菌採取を抑制する措置をとったが、南・東南アジアにおけるHIVの感染、特に売春婦による感染は、公衆衛生に対する重大な脅威のままである。 ブラジルの貧民街やアフリカ、インドの掘っ立て小屋のような都市の貧困の中で、HIVは肥沃な土壌を見つけることができる。 抗レトロウイルス薬の供給が不十分であったり、アドヒアランスが悪かったりすると、多剤耐性が出現するのは確実である。 HIV/AIDSが今後どのような影響を及ぼすか、様々なモデルで推測することができる。 社会はより純血主義的な考え方に変わっていくのだろうか、それとも千年の黙示録的な熱気の中でバンド演奏が続くのだろうか（Shilts, 1987）。 HIV陽性者が急性感染症の持続的な拡散者となることで、免疫不全者の数は麻疹やポリオの撲滅キャンペーンなどの健康プログラムを台無しにしてしまうのだろうか。 これまでヒトからヒトへの感染が知られていなかった散発的な日和見感染症が、新たな病原体として進化することはないのだろうか？ M. avium intracellulare、M. fortuitum、M. kansasiiなど約10種の自由生活型MycobacteriumがAIDS患者に時折コロニーを形成している。 そのうちの1種が、このかつてないほど大きな免疫不全集団を寄生に利用することで、結核のようにヒトの新たな惨害となる可能性はないか（Weiss, 2001a）

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