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Discussion
整形外科外来に異常歩行や脱力感のある子どもが来院した場合、多くの鑑別診断を検討する必要がある。 さらに、甲状腺や副甲状腺の機能障害、悪性腫瘍、多発性筋炎や皮膚筋炎などの特発性炎症性筋疾患などの内分泌・代謝異常が、近位筋障害を引き起こす可能性がある。
表1
筋症を引き起こす小児科でよく使われる薬剤4
| 薬剤 | |
|---|---|
| 抗レトロウイルス療法（例: A. ジドブジン） | HIV |
| グルココルチコイド | 自己免疫疾患、ぜんそく、ホルモン補充療法、ネフローゼ症候群 |
| 抗マラリア（例:… クロロキン、ヒドロキシクロロキン） | 自己免疫疾患 |
| ボリコナゾール | 抗真菌 |
| フェニトイン | 抗てんかん薬 |
| トレチノイン | ニキビ |
デュシャンヌやベッカー筋ジストロフィーなどの先天性筋萎縮症も近位筋萎縮症の原因となります。 HIV、インフルエンザ、B型およびC型肝炎などの感染性の原因も鑑別診断から除外する必要がある。3
ビタミンDの欠乏は近位型ミオパシーの原因となると報告されており、血清アルカリホスファターゼの上昇と関連していることが判明した。この上昇はバルプロ酸中毒によって起こることがある。7
ビタミンD欠乏は近位型ミオパシーを引き起こすと報告されている。-ビタミンD欠乏によるミオパシーは治療後4～6週間で回復し始め、6か月以内に完全に治癒し、バルプロ酸によるミオパシーとは異なり、骨格の変化を示すことが多い11,12
バルプロ酸によるミオパシーはあまり疑われず、この疾患に関する報告例は非常に少ないので、正確な発生率は算出されていない。 PubMed® (National Library of Medicine, Bethesda, Maryland, USA) とEMBASE (Elsevier, Amsterdam, Netherlands) で検索したところ、バルプロ酸誘発性ミオパシーの症例は合計3例であった5、13、14。 バルプロ酸による血清カルニチン濃度の低下は、1982年に大谷らによって初めて報告され、その後他の様々な研究でも実証されています。6 バルプロ酸ナトリウムを使用している小児では、明らかな病理的変化は認められませんが、本剤は心機能障害、脳症、肝毒性および脳浮腫を引き起こす可能性があります13。 抗てんかん薬による血清アルカリフォスファターゼとクレアチンキナーゼの増加は、低ビタミンDと混同されることがあります。
Table 2
様々な発表された症例と今回の症例の生化学的パラメータ5,13。14
| 著者および出版年 | 血清バルプロエート（μg/mL） | 血清カルニチン（μmol/L）Serum creatine phosphokinase | Serum vitamin D3 in ng/mL | Serum alkaline phosphatase in IU/L |
|---|---|---|---|---|
| Reicheら(R.A.R.C.)の論文では、”SERUM “は、”SERUM “を意味する。14 (2009) | 46 (治療範囲内) | N/A | 14.4μmol/L（増加） | N/A |
| Ahmed13 (2015) | Normal | 13 (減少) | N/A | Normal | 16 (reduced) | N/A |
| Current case | Normal | N/A | 40.60 （正常） | 897 （増加） |
IU = international units; N/A = not availableです。
疲労、走る、跳ぶ、階段を上るのが困難、座位から立ち上がるのが困難、その他の近位筋ミオパシーの兆候はバルプロ酸誘発ミオパシーでよく見られる症状である。 感覚と深部腱反射は保たれている。 また、よちよち歩きや腰椎の前弯が見られます。 バルプロ酸によるミオパシーは、筋細胞からのカルニチンの枯渇が進行するため、用量依存性ではなく、時間依存性の病態であるとする著者もいる。 バルプロ酸ナトリウムは、α-ケトグルタル酸を減少させ、毒性産物の蓄積を引き起こす。8 この毒性副産物の蓄積と血清カルニチンレベルの低下は、既存の危険因子に加えて、ミオパシー作用の病因として提案されている。
バルプロ酸によるミオパシーの悪化する危険因子は、若年、複数の神経障害、栄養不良、体重減少、複数の抗痙攣薬治療、高アンモニア血症と代謝性アシドーシスである。 バルプロ酸の投与期間は、4ヶ月がミオパシーを誘発する適切な期間と考えられる。 Laubらの研究では、バルプロ酸ナトリウムを4カ月以上投与した21人の小児を対象に、バルプロ酸による脂肪酸代謝の変化に起因すると考えられる血清カルニチン濃度の低下が認められた15
カルニチン補給を追加した上でバルプロ酸を中止すると症状が回復する。 リスクのある子どもを特定し、バルプロ酸療法中の子どもに対するカルニチンの予防投与と予防的ビタミンD補給を確立することで、バルプロ酸によるミオパシーの発生をさらに減少させることができる。
今回の症例は社会経済的に貧しい背景を持ち、欠神発作と気分障害により複数の抗痙攣薬の服用をしていた。 その結果，ミオパチーを発症し，くる病が疑われたため経験的なビタミンD補給を行ったが効果がなかった。 バルプロ酸を中止し、カルニチン補給を行ったところ、歩行が著明に改善された。 この症例では、ミトコンドリア細胞障害があり、発作や気分の変化がみられ、バルプロ酸がこの基礎疾患の新たな症状としてミオパシーを顕在化させた可能性があることに注意が必要である5,17。 本症例では，臨床，検査，X線学的パラメータから，バルプロ酸ナトリウムによる近位型ミオパチーが強く示唆された． ビタミンD補給に反応せず，長期抗痙攣療法を受けている近位型ミオパチーの患者に遭遇した場合には，この診断を考慮すべきである＜6033＞．