COMPUTATIONAL APPROACHES TO SEROTONIN FUNCTION

Computational neuroscience offers a framework that allow the role of specific neurotransmitters to be dissected within a complex, interconnected and dynamic system as the brain.これは、脳のような複雑なシステムから、特定の神経伝達物質の役割を解明するための枠組みです。 中枢神経伝達物質の機能を理解するための計算論的アプローチの典型的な例は、腹側被蓋から脳全体に投射しているドーパミン作動性ニューロンのサブセットにおける活動が、予期せぬ報酬が発生したときに急激に増加することを発見したことである（14）。 これは、動物が「期待した」報酬と実際に受け取った報酬との差として単純に計算されるものである（15）。 このことは、環境に関する信念の更新におけるドーパミン作動性ニューロンの役割について、説得力のある定量的な説明を提供する。

認知におけるセロトニンの役割は、これまでのところ、ドーパミン作動性の報酬予測誤差信号ほどうまく特徴づけられてはいない。 これは、セロトニン作動性ニューロンを電気生理学的に同定する技術的課題、あるいは中枢神経系におけるセロトニンの濃度がドーパミンと比較して低いことが一因と考えられるが、将来的には光遺伝学の進歩により容易に回避できるかもしれない問題である(16)。

その結果、セロトニン作動性機能の具体的な提案モデルを検討する前に、セロトニン作動性システムがその解剖学的構造および神経化学的特性を考慮して伝達しうる情報の種類を広く検討することが有用である。 セロトニン作動性ニューロンは、ノルアドレナリンやドーパミンなどの他の中枢性モノアミン神経伝達物質と同様に、小さな中心核から中枢神経系の残りの大部分にわたって投射している。 この解剖学的配置は、ドーパミンが伝える報酬予測誤差信号のように、脳の多くの異なる領域にとって一般的に関心のある、比較的単純なメッセージを放送するのに理想的である。 これは、セロトニン作動性システムが1種類の信号だけに限定されているということではなく、伝達される情報には解剖学的特異性があるかもしれないし、複雑な範囲のセロトニン作動性受容体によって、同じ領域に投射するニューロンにおいてさえ、信号を多重化することができる（17）。

セロトニン作動性機能に関する現在のモデルは、動物やヒトにおけるセロトニン作動性機能の強化の効果に関する3つの幅広い観察を説明しようとしてきた：第1に、それは回避的刺激に対する反応に影響を与えること、第2に、それは行動抑制を増加させること、第3に、それは鬱の症状を改善すること（18）である。 すなわち、事象が予想より悪いときに、位相的なセロトニン作動性活性が報告される(19)。 このモデルは、ストレスや脅威に対する行動反応に対するセロトニン作動性の修飾の効果を説明することができる。なぜなら、セロトニンは回避的な結果について学習するために重要な情報を放送していることを示唆しているからである。 このモデルをさらに詳しく説明すると、位相性の罰予測誤差信号に加えて、緊張性セロトニン活性が罰の平均値、すなわち期待される頻度を表すことが示唆される(20)。 このモデルでは、セロトニンの役割を「遅延割引」の制御としており、即時報酬（例えば今チョコレートバーをもらう）は、遅延報酬（1週間後にもらう）よりも一般に高く評価されるという観察結果を説明している。 計算上、この効果は報酬の価値を数値で表し（板チョコの即時報酬の価値は100）、それを受け取るまでの遅延時間の関数としてこの価値を系統的に減らすことで説明できる（同じ板チョコを1週間後に食べる場合の価値は50）(21)。 セロトニンは、この割引過程がどの程度「急」であるかを制御することが示唆されている。具体的には、セロトニンのレベルが高いと、この過程が平坦になり、したがって即時の報酬と遠方の報酬の差が小さくなる（22,23）。 このように割引率を平坦にすることで、動物は遅延した報酬を喜んで待つようになり、セロトニン機能の増強が衝動的な行動を減らす理由を説明できる。

DayanとHuysが開発した3番目の計算モデルは、うつとその治療におけるセロトニンの役割により関連するかもしれない(18)。 ここでは、セロトニンは、ある思考が別の思考につながる方法に影響を与えると認識されており、具体的には、否定的な感情状態につながると予測される思考の連鎖を抑制する（「そこへ行かないようにしよう」）ことで実現されている。 この観点から、セロトニンの役割は、潜在的に否定的な感情的結果をもたらす思考が比較的探索されないようにすることである。したがって、セロトニンの促進は、報酬を与える思考が罰する思考よりも頻繁に「訪問」されるので、楽観的評価への偏りを生じさせるのである。 このことは、先に述べたSSRIの感情処理への作用と一致する(11)。 逆に、トリプトファンの枯渇は、セロトニンのこの効果を弱め、ネガティブな思考パターンへのアクセスを増加させることが予想される。 以前のうつ病エピソードで特に暗い否定的思考パターンが確立されている人では、トリプトファン枯渇により、そのような経験が容易に再アクセスされ、臨床的に重大なうつ病症状の再発につながる可能性がある

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