ゲノムの安定性を維持することは、不当な細胞死や新生物を防ぐために不可欠である（Cassidy and Venkitaraman, 2012）。 二本鎖切断（DSB）などの重大なDNA損傷は、DNA損傷応答（DDR）-DNA修復、細胞周期チェックポイントの活性化、遺伝子発現と多くの代謝経路の広範な調節を含む広範なシグナル伝達ネットワーク-を活性化する（Ciccia and Elledge, 2010; Hiom, 2010）。 DSBは電離放射線、放射線模倣化学物質、内因性酸素ラジカルによって誘導される。 DSBは複製フォークの停止に伴い、減数分裂の組み換えや免疫系の発達に伴う抗原受容体遺伝子の再配列で形成・再封される。 DSBの主な修復経路は、エラーを起こしやすい非相同末端結合（NHEJ）または高忠実度の相同組換え修復（HRR; Holthausen et al.2010; Lieber, 2010)である。 DSBによって引き起こされる広範で強力なシグナル伝達ネットワークは、「センサー」または「モデレーター」と呼ばれるタンパク質群のDSB部位における急速な蓄積に始まり、シグナルを多数の下流エフェクターに中継する一部冗長な機能を持ついくつかのタンパク質キナーゼ（「トランスデューサー」）の活性化へと続き、これらは様々なDDR分岐におけるキープレイヤーとして典型的である (Lovejoy and Cortez, 2009; Ciccia and Elledge, 2010; Lukas et al., 2010) 。 DSBアラームの主要なトランスデューサーは、セリン・スレオニンキナーゼであるataxia telangiectasia (A-T) mutated (ATM; Banin et al., 1998; Canman et al., 1998) であり、DSB誘導に応答して起動し (Bakkenist and Kastan, 2003) 、多数の基質をリン酸化する (Matsuoka et al., 2007; Bensimon et al., 2010)。 ATMは、ホスホイノシチド3キナーゼ様タンパク質キナーゼ（PIKKs）の保存されたファミリーに属し、他の2つの主要なDDRトランスデューサー、DNA依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）およびATR（ataxia telangiectasia and Rad3関連）も含まれている。 これら3つのキナーゼは、機能的に密接な関係を保っている（Lovejoy and Cortez, 2009）。 最近の証拠によると、ATMのプロテインキナーゼとしての幅広い能力により、酸化ストレスレベルなどの他のプロセスを制御し（Guoら、2010）、細胞質、非DDR領域、特にミトコンドリアの恒常性において役割を果たす（Yangら、2010）。 2011; Valentin-Vega and Kastan, 2012; Valentin-Vega et al., 2012）。

DNA損傷に対する細胞応答を阻害するヒト生殖細胞突然変異は、重度のゲノム不安定症症候群を引き起こす（Jeppesen et al.） ATM遺伝子はゲノム不安定性症候群であるA-Tで変異している（Savitskyら、1995）。 A-Tは、進行性の神経変性、免疫不全、癌素因、ゲノム不安定性、DSB誘発剤への感受性を特徴とする（McKinnon, 2012）。 この疾患は、ATMのヌル突然変異によって引き起こされ、患者は通常、ATMタンパク質の完全な喪失を示す（Giladら、1996）。

ATM依存プロセスの研究は、通常、ヒト野生型対A-T細胞、RNAiによるATMノックダウン、野生型またはキナーゼ死したATMタンパク質の異所発現によるATM欠乏細胞の再構成、またはATM阻害剤を用いた培養細胞処理に依存している。 これらの実験系を用いる研究室は、不活性なATMを保有するのとは対照的に、ATM喪失の生理学的結果は似ていないかもしれないと長い間感じていた（Choi et al.） DanielらとYamamotoらによる論文（いずれも本号掲載）は、この考え方の確かな証拠であり、ATMの機能様式に対する我々の見解に転機をもたらすものである。 両論文ともマウスのAtm遺伝子を操作することに基づいている。

Atm ノックアウトマウスは長い間存在している。 これらのマウスは、低体重、不妊、放射線感受性、および癌素因を含むA-Tの症状のほとんどを示すが、神経変性は、ヒトA-T患者で観察されるものと比較して、これらの動物においてかなり顕著ではない（Barlowら、1996；Elsonら、1996；Xuら、1996；Borghesaniら、2000）。 従って、癌が発生する前、そして放射線にさらされることなく、マウスのAtm-/-の表現型は比較的穏やかである。 ダニエルらは、Atm-/-バックグラウンドでの変異型Atmトランスジーンの発現（Daniel et al. 驚くべきことに、両研究室とも、この遺伝子型は早期胚致死を引き起こし、Atm-/-動物で観察されるよりも高いゲノム不安定性が内在していた（図1）。 免疫系に変異タンパク質を条件付きで発現させると、V(D)J (variable, diversity, and joining) recombinationと免疫グロブリンのクラススイッチングの効率が低下した。この二つのプロセスは、DSB修復のNHEJ経路に関わり、最適機能には活性なATMを必要とする。 両研究室のデータを総合すると、DSB修復のHRR経路はNHEJよりもむしろ、不活性型ATMの存在によって、Atm欠損後に得られる効果よりも大きな影響を受けるかもしれないことが示唆された。 Atmの唯一の供給源として不活性なタンパク質を発現するマウスは子宮内で死亡する（Danielら、2012；Yamamotoら、2012）。 ヘテロ接合体は野生型（WT）動物に類似しており、ドミナントネガティブ効果がないことを示している。 HRR, 相同組換え修復; kd, kinase dead.

この劇的な表現型は、DDRの深刻な機能不全によるものと考えられ、初期発生におけるその重要性が改めて証明された。 発生におけるDDRの重要な役割は過去にも報告されているが（Phillips and McKinnon, 2007）、今回の研究の新規性は、Atmの喪失と触媒的に不活性なAtmの存在との間の大きな違いにある。 同じことがヒトにも当てはまる可能性が高い。 A-T患者は通常ATMの欠損を示し、まれに触媒的に不活性なATMが存在しても、そのレベルは生存を可能にするほど低レベルである。 同様の観察は、最近、Zhangら（2011）によって、PIKKファミリーのもう一つのメンバーであるDNA-PKcsについても行われた。 このグループは、DNA-PKcsの活性化に関連する3つのリン酸化部位を欠いた変異型DNA-PKcsを発現するマウスが、出生後まもなく骨髄不全の結果として死亡することを発見した。 これとは対照的に、マウスAtmの3つのリン酸化部位、すなわちヒトATMの同等部位がその活性化中にリン酸化される部位を廃止しても、識別可能な表現型が生じなかったことは興味深いことです (Pellegrini et al., 2006; Daniel et al., 2008)。 なぜこのようなことが起こるのだろうか。 この現象の正確なメカニズムは不明であるが、いくつかの仮定を立てることができる。 ATMはDSB部位に集められ（Andegekoら、2001）、それゆえこれらの部位にまたがる巨大な核病巣に存在する。 ATMが媒介する多くのリン酸化は、これらのタンパク質凝集塊の中で起こる。 重要なことは、DNA損傷部位へのキナーゼ死滅型Atmの動員は、Danielら（2012）およびYamamotoら（2012）により、正常に起こることが明らかにされたことである。 これらのDDRハブ内に触媒的に不活性なAtmが存在すると、細胞が損傷に応答する能力が著しく損なわれる可能性がある。 おそらく、これらのタンパク質工場内のイベントの秩序ある時間的ダイナミクスを妨害しているのだろう（Lukas et al.、2011）。 これらのタンパク質集合体の空間的な構成（Chapman et al. ATMは3,056残基からなる大きなタンパク質であり、そのうちの約10%が活性部位を構成していることが注目される。 ATMは3,056残基の大タンパク質であり、そのうちの約10%が活性部位である。 広い意味で、これらの研究は、酵素が失われることと細胞内で不活性であることは全く別物であることを、生物レベルで説得力のある形で示している。 このような観点から、リンパ系に変異型Atmを発現している動物で悪性腫瘍の発生を観察することは興味深いことである。 Atm-/-マウスで観察される悪性腫瘍は、A-T患者と同様に、主にリンパ系であるため、これは特に重要です。

ATM関連のトランスレーショナル・リサーチへの示唆は注目に値します。 ATMは当然、放射線療法に選択的に感作するために腫瘍細胞で不活性化される潜在的な標的であると考えられてきた（Beggら、2011；Basuら、2012；Goldingら、2012）。 効率的なATM阻害剤の出現（Hicksonら、2004；Goldingら、2009）により、これらの期待にさらに拍車がかかっている。 良い知らせは、これらの小分子を悪性細胞に特異的に作用させることができれば、細胞の放射線感受性（そしておそらく一般的な健康状態）に対するこれらの阻害剤の効果は、これまで推定されていたよりもはるかに大きい可能性があるということである。 一方、正常な増殖中の体組織がATM阻害剤にさらされることは、組織の種類にもよるが望ましくないかもしれない。 ATM阻害剤に正常な組織がさらされることは、たとえ短時間であっても、実質的なゲノムの不安定性をもたらし、新たな悪性腫瘍への原動力となる可能性がある

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