アルデヒドデヒドロゲナーゼは、アルコールの代謝により直接生成する有害な中間体1であるアセトアルデヒドを分解する酵素である。 アルデヒドデヒドロゲナーゼは、肝臓でアセトアルデヒドが急速に生成される飲酒直後でも、アセトアルデヒド濃度を非常に低く保つことができる非常に効率の良い酵素です。 東洋人（東アジア人）に非常に多く存在するこの酵素の遺伝子変異の影響の発見を最初に関連付けたのは、実はLancet誌の編集者への詳細な手紙である原田らによる精選論文である

ALDH2はアルコール摂取後に生じるアセトアルデヒドの代謝に鍵を握っている。 1948年、HaldとJacobsenは、アルコール依存症患者の臨床治療のために、アルデヒド脱水素酵素の阻害剤であるジスルフィラム（Antabuse®）を発表しました。 ジスルフィラムを投与された被験者がアルコールを摂取すると、比較的高いレベルのアセトアルデヒドが蓄積されます。 この高いアセトアルデヒドレベルは、フラッシング反応として知られる嫌悪反応を引き起こす。 顔面紅潮のほか、心拍数の上昇（すなわち頻脈）、頭痛、動悸、息切れ（すなわち呼吸困難）、過呼吸、血圧低下（すなわち低血圧）、めまい、吐き気、および嘔吐が生じることがあります。 また、メトロニダゾールのようなアルデヒド脱水素酵素を阻害する他のある種の薬剤は、アルコール摂取に関連して顔面紅潮を引き起こすことが判明しています。 このフラッシング反応は、人によっては自然に起こるものでもある。 しかし、アルデヒド脱水素酵素の阻害は、実は自然に起こるアルコールによるフラッシングを引き起こすメカニズムが発見されるずっと以前からアルコール依存症の治療に使われていた。

Harada たちは自然に起こるアルデヒド脱水素酵素阻害とアセトアルデヒド濃度の上昇とフラッシングを直接関連づけたのである。 Wolff (1972) ら (Zeiner et al. 1979) は、無投薬の日本人やアジア近隣諸国の人々が、比較的少量のアルコール摂取でしばしば同じフラッシング反応を示すことを観察していた。 1981年、原田らAgarwalとGoeddeは、アルデヒド脱水素酵素が生まれつき欠乏している人がいることを示した（Agarwal et al.1981）。 彼らは、電場で酵素を分離する技術（＝タンパク質電気泳動法）を用い、その後、酵素を染色することにより、アルデヒド脱水素酵素活性が欠損している人では、アセトアルデヒド脱水素酵素が構造的に異なることを見いだしたのである。 その1年後、この研究者たちは、アルデヒド脱水素酵素の欠損とアルコールによる顔面紅潮との関連について、『Lancet』誌の編集者への決定的なレターを発表した。 アルデヒド脱水素酵素の欠損者は、アルコール摂取後にアセトアルデヒド濃度が高くなることが明確に示されたのである

このレターで報告された原田らの観察に端を発し、一連の研究が始まった。 東アジア人を祖先とする人々のアルコール代謝の機能的な違いが、ALDH2の構造の違いに起因することが正確に示されたことで、酵素タンパク質とこの酵素を決定する遺伝子の研究が始まったのである。 アルコール依存症にとって、1980年代の分子はアルデヒド脱水素酵素であったと言えよう。 この手紙が掲載された2年後、吉田ら（1984）は、東アジアの被験者のALDH2不活性化の原因が、1つのアミノ酸の置換（すなわち、タンパク質鎖の487位でリジンがグルタミン酸に置換）であることを明らかにした。 このアミノ酸の置換は、ALDH2遺伝子を構成する数千のDNA塩基のうち、1つのDNA塩基の置換によって生じたものであることが判明した。 構造的には、アルデヒド脱水素酵素は通常同一の4つのサブユニット（すなわち、4量体）から構成されている。 その4つのサブユニットのうち1つでもグルタミン酸487の置換があると、4量体は不活性化されることがわかった。 ALDH22と名付けられたこの遺伝子の不活性型が優性遺伝のパターンをとるのは、このような理由からである。 例えば、両親のどちらかから受け継いだALDH2がALDH22の場合、アルデヒド脱水素酵素の活性はほぼ完全に失われる。

遺伝子地理学の研究から、アルデヒド脱水素酵素欠損は東アジアの人々に多く、白人や黒人にはないかほとんどないことがわかった。 DNAを用いた検査では，欠損の原因となるDNA置換は集団間で同じであり，欠損が多い集団内でも同じであることがわかった。 ALDH22が多く存在する集団の疫学調査から、アルデヒド脱水素酵素の欠損がアルコール依存症に対する脆弱性を劇的に低下させることが明らかになった。 その際、ALDH2欠損は、アセトアルデヒドの生成速度を増加させるアルコール脱水素酵素（ADH22）の一般的で超活性な遺伝子変異を含む他の因子と相互作用している。

優れた科学的パラダイムの証は、新しい知的展望を開くような答えのある質問を投げかけ、未来を形作る性質があることです。 アルデヒド脱水素酵素については、最も興味深く、人間的にも最も重要な疑問の多くが未解決のままである。 例えば、アルデヒド脱水素酵素欠損症の人がアルコールを摂取した場合、フラッシング以外にどのようなリスクがあるのでしょうか？ この疑問は、肝疾患のあるアルコール患者とないアルコール患者を比較するなど、いくつかの方法で集中的に調査されています。

研究者は、他の重要な疑問を持ち始めたばかりです。 例えば、なぜ東アジア人はアルデヒド脱水素酵素の欠損が多いのか、それは偶然なのか必然なのか（つまり、古代に何らかの生物学的利点があったのか、現在でもALDH22遺伝子を持つことに利点があるのか）。

アルコール研究における現在の興奮の多くは、ALDH22のように、人のアルコールに対する脆弱性に影響を与えるが、脳のレベルで作用する遺伝的因子を特定することに集中しています。 このような遺伝的要因によって、人はより熱心にアルコールを求めるようになり、また、より敏感に、あるいはより少なく反応するようになるかもしれない。 国立アルコール乱用・アルコール依存症研究所の「アルコール依存症の遺伝に関する共同研究（COGA）」のような集中的な家族研究が、このような因子を特定するために進行中である。 いったん遺伝子が同定されれば、アルコール依存症に対する脆弱性の発現において組み合わされる力をよりよく理解するために、遺伝子-環境および遺伝子-遺伝子の相互作用に関する研究が必要となるであろう。 ALDH22に関する疫学的研究は、このような遺伝的要因が、アルコール依存症の脆弱性に決定論的にではなく、確率論的に作用していることを示している。 つまり、遺伝的脆弱性因子を持つ人はアルコール依存症になる確率が高いかもしれないが、発症することが運命づけられているわけではない。

アルデヒド脱水素酵素欠損症であってもアルコール依存症になる人がいるが、どのような要因が影響しているのだろうか。 アルデヒド脱水素酵素保護変異体を保有するアルコール依存症患者の研究から、アルコール依存症につながる、あるいはアルコール依存症を保護する他の遺伝的および非遺伝的要因が明らかになるかもしれません。 アルデヒド脱水素酵素が関与する遺伝子-遺伝子および遺伝子-環境の影響の例として、アルコール脱水素酵素の変異がアルコール依存症の脆弱性において相互作用を担っているという発見 (Thomasson et al. 1991) や、北米に移住した東アジア人でアルコール依存症に対する脆弱性が増加しているという発見がある

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