Use of iNO in Preterm Infant

Large RCTs and meta-analyses 呼吸困難の未熟児に対するiNO使用への関心は、 PPHNに伴うHRFの既往のある既往および近未来の乳児におけるRCTsで得られた好結果を受けて増加した23, 25…The Pneumary Disorder for Pulmonary Distance in Term and Preterm Infant (PCPE) しかし、基礎研究および動物モデルの研究から、内因性NOの欠乏は肺実質および血管の発達を阻害し、外因性NOは血管リモデリング、炎症および肺水腫、肺力学、肺成長、血管新生および気道平滑筋に対する効果により発達中の肺に有益であることが実証された41。-残念ながら、早産児の気管支肺異形成（BPD）予防のためのiNOの効果を評価する無作為化臨床試験では、さまざまな結果が得られており、一酸化窒素の使用から明らかに恩恵を受ける特定の早産児集団は特定されていない45。-早産児を対象とした臨床試験は、参加基準に基づいて大まかに分類されている；高酸素化指数に基づく最初の3日間の参加（救助）、挿管した早産児へのルーチン使用（予防）、BPDのリスクが高い場合のその後の参加（BPD予防）である。54 この分類は試験結果を比較する際に有用であるが、妊娠期間、出生体重、開始時の年齢、投与量、使用期間、換気方法などの他の変数も潜在的に重要なパラメータである。

早産児におけるiNOの最初の大規模無作為化試験は、Schreiberらによって行われた45。 これは、黒人の乳児の割合が高い単一施設の研究で、34週未満で体重が2キロ未満の早産児に予防的に投与された10ppmのiNOは、プラセボと比較して死亡またはBPDの割合が低い（49%対64%、p=0.03）ことが結論付けられた。 さらに、iNO投与群では重度の頭蓋内出血（ICH）や脳室周囲白質軟化症（PVL）の発生率も低かった（12％対24％、p=0.04）ことを指摘した。 驚いたことに、サブグループ解析では、iNO の有益性は、起立耐性失調が 6.9 未満の軽症児にのみ認められた。 乳児はまた、従来の機械換気または高周波発振のいずれかに無作為に割り付けられた。 NICHD Neonatal Research Networkが発表した次の試験では、サーファクタント治療後の重症呼吸不全と高起立耐性児に対するレスキューとしてiNOを使用することに焦点が当てられた。 iNO群で重篤なICHまたはPVLの発生率が高かったため、予定された440人の乳児のうち420人が登録され、中間解析の後、試験は早期に中止された。 すべての試験データが解析可能となった時点で、重症のICHまたはPVLの差は統計的に有意ではなくなりました（39％対32％、p=0.11）。 サブグループ解析では、治療法と出生時体重が転帰に有意な相互作用を示した（p=0.02）。 1000g以下の乳児（n=316）では、iNOで治療した場合、BPDと死亡の割合が増加し、重症ICHまたはPVLの割合も増加したが、4000g以下の乳児（n=104）ではiNOで治療した場合、BPDまたは死亡が統計的に有意に減少した（50%対69%、RR 0.72, 95% CI 0.54-0.96、p=0.03）。 この結果は、Schreiber試験で見られた有益性とは対照的であったが、患者集団の違いに関連していると思われる。 NICHD試験は、より大規模な多施設共同試験で、成熟度が低く、出生時体重の少ない乳児が登録され、平均起立耐性は有意に高かった（表1参照）。 NICDH試験では、黒人乳児の割合が少なかった。 iNOが出血時間と血小板凝集に影響を与えることを考えると、＜8875＞1000gの乳児でICHの割合が高いことは憂慮すべきことであり、もっともなことである。 早産児にiNOを使用したケーススタディでも、より高いICHの割合が見られた55,56。

NICHD試験と同時に、出生体重>1500g、妊娠週数<34週の大規模早産児におけるiNO使用のパイロットスタディが行われた48。 NICHD新生児ネットワークセンターで行われたパイロットデータ収集では、この体重範囲の乳児の数が少ないことが確認された。 この体重群の無作為化データを同時に収集することは、検出力が不十分である可能性にもかかわらず、望ましいと考えられた。 死亡やBPDを予測する変数を特定するために、ステップワイズロジスティック回帰モデルや分類回帰木（CART）モデルを用いたNICHD試験データの二次分析が実施された57。 iNOに対するPaO2の改善の大きさは、死亡またはBPDと関連することが見いだされず、重度の呼吸不全を有する未熟児のiNOに対する初期反応は、iNOを継続すべきかどうかの良い指標とはならないかもしれないことが示された＜9525＞ ＜878＞ 早産児に対するiNO使用が臨床的にも費用的にも有効かどうかを調べるために英国で小規模多施設無作為比較試験49が行われた。 この試験の主要アウトカムは，退院前の死亡または補正後 1 年の時点での身体障害であった． 試験への参加は、オープンラベルの使用と重篤な乳児を無作為化することに消極的であったため妨げられ、試験は希望するサンプルサイズ200人に満たず、145人が登録されたところで中止となった。 主要転帰に対する iNO の効果を示す証拠はなかった（RR 0.99; 95% CI 0.76-1.29; p=0.94）。 補正後 1 年の乳児 1 人当たりの平均総費用は，一部は iNO の費用によるものであったが，主に iNO 群の換気期間が長かったため，iNO 群のほうが有意に高かった． 結論は、有益性のエビデンスなしに集中治療を長引かせ、それに伴うコストを増加させるエビデンスがあり、これらの理由からiNOは重症呼吸不全の早産児に推奨できないというものであった

Hascoet et al. この試験はフランスとベルギーの10施設で実施され、難治性呼吸不全を発症した乳児にフランス医薬品庁の勧告に従って非盲検のiNOが投与された。 主要アウトカムは、呼吸補助や酸素の使用がなく、グレードI以上のICHがなく、難治性低酸素血症がないことと定義した生後28日目の無傷生存であった。 HRF を発症した乳児は 145 例であった． 主要転帰に改善はみられなかったが，iNO 群では対照群と比較して BPD のリスクが低かった． 878＞最も大規模な多施設試験の1つは、Kinsellaらによる妊娠34週未満の挿管早産児全員への低用量iNOの予防的使用であった51。 効果は出生体重によって有意に変化した。 脳損傷は出生体重750～999gのiNO投与群で有意に低く（p=0.006）、BPDは出生体重1000～1250gのiNO投与群で低く（p=0.001）、iNO投与群の脳損傷は、出生体重750～999gのiNO投与群で有意に低く、BPDは、出生体重1000～1250gのiNO投与群で有意に低く（p=0.001）。 iNOが神経保護をもたらす可能性のあるメカニズムは不明である。

「BPD予防」のカテゴリーで最初の研究は、Nitric Oxide (to Prevent) Chronic Lung Disease (NO CLD) 研究であった。 Ballardら52は、iNO療法が妊娠36週でBPDのない生存率を改善することを明らかにした（iNO使用43.9％対対照36.8％、p=0.042）。 この試験では、開始量を20ppmとし、治療開始を生後7〜21日に遅らせ、最低24日間治療を続けるという、BPD予防に焦点を当てた全く異なる戦略をとっていた。 58 ホック分析によると、iNOは生後7日から14日目に治療を開始した乳児に最も効果があり、生後14日目以降に治療を開始した乳児には顕著な効果はなかった。 さらに、iNOの効果は人種によって異なるようであった（交互作用についてはp=0.05）。

EUNO試験は、少なくとも7日間、最大21日間、予防的に低用量のiNOを投与することで、FiO2が30％以上でサーファクタントまたはCPAPを必要とする乳児においてBPDなしに生存率が向上するかどうかを検証するために、欧州連合の9カ国36NICUで行われた大規模かつ多施設共同RCTであった。53 この試験の対象者は、これまでの試験とは異なり、試験開始時のFiO2が0.50を超える重度の肺疾患を持つ乳児は特に除外された。 このデザインは、Schreiber試験の事後分析に基づ いており、OI<6.94のコホートでは死亡またはBPDが 減少していることに注目したものである。 この試験には800人の新生児が登録され、iNO治療群と対照群の間でBPDのない生存率に有意差は認められなかった（65％対66％、p＝0.73）。 著者らは、低用量のiNOを生後24時間以内に開始し、中央値で3週間継続しても、BPDのない生存率は改善しないと結論付けた。

Ballard trialの結果を再現または改善する目的で、業界が後援する多施設試験、NEWNO試験が計画・実施された。 バラード試験と同様に、iNOの初期投与量は20ppmで72時間から96時間、iNOは5ppmの投与量に減量され、合計24日間投与された。 この試験には451人の早産新生児が登録され、iNOはプラセボと比較してBPDのない生存率を改善しなかった（35％対32％、p=0.43）と結論づけている。 また、副次的なアウトカム指標や有害事象のいずれにおいても、有意差は認められなかった。 Ballard試験とNEWNO試験の間で転帰結果に一貫性がない理由は不明である。 この試験の結果はまだ発表されておらず、メタアナリシスにも含まれていない。

iNO試験のメタアナリシスがいくつか発表されているが、いずれも同様の結論であった。 2010年のFinerとBarringtonによる最新のCochraneレビューは、14のRCTのレビューに基づいており、先に述べたように使用されたエントリ基準に基づいて3つのカテゴリーにグループ分けされている。54 どのサブグループでも重要な臨床的利益は見られなかった（図5）。 重症早産児へのレスキュー使用は有効ではなく、重症ICHの有意ではない20％増と関連していた。 早期のルーチンの使用は脳損傷を改善せず、BPDを伴わない生存率を改善しなかった。 INO の後期使用は、要約データに基づくこの解析では有意な効果を示さなかったが、レビューではさらなる研究の必要性が示唆された。 バラード試験では、多胎児が高い割合で登録され、多胎児をクラスターとして無作為化した。 多胎児の兄弟間の転帰の相関の可能性に対処するために使用された統計手法である多重出力は、利用可能なデータを使用して再現できなかったため、メタ解析は原著と異なる。

さらにiNO療法から恩恵を受けるサブグループがあるかどうかを判断するために、個人-患者データ（IPD）メタ解析が行われた59この解析には、試験に登録した各患者のデータの中央収集が含まれる。 この解析では、試験に登録された各患者のデータを一元的に収集する。その利点は、患者の特性と転帰の定義に統一性があることである。 具体的な目的は、妊娠年齢、出生時体重、人種、出生前ステロイド使用、無作為化時の年齢、重症度、換気方式、iNOの用量および期間などの患者または介入関連因子によって、iNOの効果が異なるかどうかを判定することであった。 IPDは、実施された14試験のうち12試験に登録された3298人の乳児のデータを分析しました。 その結論は、死亡またはBPD、神経画像上の重篤な神経学的事象に対するiNOの統計学的に有意な効果はなかったというものであった。 さらに、患者レベルの特性によるiNO効果の差はなかった。しかし、iNOの開始用量≧5ppmを使用した試験では、有益性の証拠があった（相互作用p=0.02）。 この後者の知見は、他の試験デザインの違いもあったバラード試験で見られた有益性に基づくものであった。

iNO use in infants with PPROM, oligohydramnios and pulmonary hypoplasia 早産による膜破裂（PPROM）とその後の乏尿の既往を持つ新生児は、肺低形成で致死のリスクが非常に高い。 肺低形成は、しばしば重大な肺高血圧を伴い、いくつかの症例報告では、iNOによる酸素化の改善が示唆されている61,62。 NICHD Preemie iNO 研究に登録された PPROM、乏尿膜症、肺低形成の疑いのある乳児を特定し、この乳児のサブセットに対する iNO の効果を分析した63 。 6人はiNOにさらされ、6人は対照であった。 iNO投与群では、PaO2が平均39±50mmHg増加したのに対し、対照群では平均11±15mmHg減少した。 死亡率はiNO群33％対67％，BPD群40％対100％，重症ICHまたはPVL群20％対50％であり，iNO群と対照群ではそれぞれ有意差があった． サンプル数が少ないため、これらの変化はいずれも統計的有意差に達しなかった。 しかし、この大規模な多施設共同試験の限られた症例数の検討から、この特定の患者集団におけるiNOの使用は、重症のICHおよびPVLを増加させずにBPDおよび死亡の割合を減少させる可能性があることが示唆された。 PPROM、乏水腫、肺低形成の早産新生児に見られる肺高血圧症は、成熟児に見られるものと類似した病態生理を有している。 この患者集団における少なくとも他の2つの最近のケーススタディでは、iNO治療により生存率が改善したと報告している。64,65 残念ながら、この疾患の頻度が低く、そのような試験を行うのに必要な施設の数が多いため、無作為化比較試験は実行可能であるとは考えられていない。 66

Long-term Medical, Respiratory, and Neurodevelopmental outcomes 前述の8つのRCTに登録された新生児の長期の医学的および神経発達的転帰を説明する文献が多数存在する67-75。 67 Mestanらは、2歳修正時に、iNO治療を受けた乳児の24％に神経発達異常が見られたのに対し、対照乳児では46％であった（p=0.01）。 この効果は、出生時体重、性別、慢性肺疾患、重症ICHまたはPVLを調整しても持続した。 5.7歳になっても、iNO治療を受けた乳児は、慢性疾患や医療機器への依存が少なく（p=0.05）、機能障害が少ない（p=0.05）ため、引き続き良好な転帰を示していた。 NO-CLD試験では、iNOを投与された乳児は、退院後の気管支拡張剤、吸入ステロイド、全身性ステロイド、利尿剤、酸素補給が有意に少なかった。74 しかし、iNO投与群では入院が減少せず、2歳時の神経発達障害の割合はプラセボ群と比較して低くなかった73。 iNOを投与された被爆者の医学的、呼吸器系、神経発達系の結果について記述した残りの論文では、有害または有益な影響のいずれも認めていない。

NIH Consensus Development Conference and Committee on Fetus and Newborn 未熟児に対するiNOの有益性とリスクに関する蓄積されたデータの評価を医療専門家、家族、一般市民に提供することを目的に、Eunice Kennedy Shriver NICHD、National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) and the Office of Medical Applications of Research (OMAR) of the National Institutes of Healthにより2010年に2日間にわたり合意形成のための会議が開催されました。 独立委員会は、研究者からの発表、新しい系統的な文献レビューの検討、会議出席者からの質問と発言を経て報告書を作成した。76 委員会は、生物学的に妥当性があり、正期産児における結果は肯定的であるが、妊娠34週以下の未熟児における14の無作為化対照試験からの複合エビデンスは、肺の結果、生存、神経発達の結果に対する明白な効果を示していると述べている。 彼らは、利用可能なエビデンスは、早期ルーチン、早期救助、または遅い救助レジメンを支持しないと結論づけたが、彼らは「肺高血圧または低形成を含む、iNOが利益をもたらすかもしれない研究が不十分なまれな臨床状況」があることを認めている。 彼らは、今後の研究では、基礎研究と臨床試験の間のギャップを理解することを試みるべきであると勧告した。 さらに、サブグループで潜在的な利益を示すサブグループ解析やポストホック解析は、将来の研究のための仮説を生み出すのに役立つが、偽陽性結果を招きやすいと警告した。

カナダ小児科学会胎児・新生児委員会とアメリカ小児科学会胎児・新生児委員会の声明がそれぞれ2012年と2014年に発表されている62,77。 カナダの声明は、iNOは救助またはルーチンの治療としては有効でないように見えるが、乏水腫に伴う呼吸不全のような少数の重症新生児には有益であるかもしれないとするNIHコンセンサスレポートを反映している62)。 驚くことに、AAPの声明はさらに踏み込んで、早産児へのiNO使用の適応を認めなかった。77

最近の時代のiNOの使用 コンセンサス声明と胎児・新生児委員会からの推奨があまり奨励されていないにもかかわらず、未熟児へのiNO使用は多くの臨床現場でより一般的になってきている。 2009年から2013年のPediatrix Medical Group Clinical Data Warehouseを利用した妊娠23-29週の未熟児の適応外使用に関する分析では、5.03%から6.19%へと23%相対的に増加していた（p=.003）78。iNO使用率は妊娠年齢に反比例し、23-24週の乳児ではiNOが使用されているが33週で生まれた乳児は0.6％となっていた。 使用理由は収集されていない。 著者らは，Pediatrix 社の病院でのこの使用により，2013 年に支払者が 1,960 万ドルの損害を被ったと推定した． コンセンサス開発会議後のBPD予防のためのiNOの使用に関する関連した質問に答えるために、Truogらは、13のNRNセンターで生後7日以上に開始されたiNO使用について、2011年と2008-2010年を比較して調査した。 13施設のうち12施設では、この集団におけるiNOの使用がしばしば排除され、有意な減少がみられ、施設間の変動も全体的に減少していた。 この知見は、使用量が増加している他のほとんどの報告とは対照的である。 傾向分析を用いると、＜8875＞29週未満の乳児における生後7日以上でのiNOの使用は、メタ分析の結果と一致し、死亡または重症BPDの改善と関連しなかった。 iNO使用に関する別の解析は、California Perinatal Quality Care Collaborativeを利用して行われた80。著者らは、2005年から2013年の期間に、妊娠22週から34週未満の早産児におけるiNO使用について調査した。 全体では2.6％がiNOに曝露されたが、曝露は妊娠週数の最も低いコホートで最も高く、地域センターでは地域NICUと比較して最も高かった。 地域センターでケアされた妊娠22～24+6/7週のコホートでは，曝露率の中央値は10.63％であり，病院の四分位範囲は3.8～22.6％であった． 生存率を向上させる明確な証拠がないにもかかわらず、適応外のiNOが広く使用されている理由は不明である。 66,78 FinerとEvansは、早産児に対するiNOの使用に関するエビデンスに基づくガイドラインをユニットごとに作成すべきであると提案している;ガイドラインには個人の判断の余地があるべきであるが、未熟児<1000gにおいて最もリスクが高く、最も効果が低いことを示したデータの蓄積を認識すべきである。 Kinsellaらによる最近の解説では、未熟児の重症肺高血圧症の治療に焦点が当てられている。81 彼らは、肺高血圧症を伴う重症HRFの急性管理におけるiNOの役割が十分に検討されていないことを強調するとともに、先に述べた理由によりRCTが実行可能でないことを認めている。 彼らは、このサブ集団におけるiNOの役割をさらに明確にするために、iNOや他の血管拡張薬で治療された重症肺高血圧の新生児と治療されなかった新生児の前向き登録を提案している

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