DISCUSSION

単一施設から長期追跡調査を受けた患者の均質なコホートにおいて、肝硬変の臨床経過を調査し、病因に応じた分析を行いました。 ギリシャのこの南部地域で最も一般的な病因はC型肝炎であり、島や本土での過去の発表と同様であった。 私たちのコホートでは、アルコールが肝硬変の2番目に多い原因であり、この原因は近年増加傾向を示している。

C型肝炎患者は平均して高齢で、NASH/隠蔽型グループがそれに続き、HBV肝硬変患者は本研究ではより若い年齢で診断される傾向があった。 HCV感染症患者の年齢が高いのは、HCV感染症は大多数の患者で無症状であり、肝硬変が確立されるまで数十年にわたってゆっくりと進行することから予想されることです。 HCV感染者におけるアルコール依存症は、予後不良因子としてよく知られており、HCV感染者群と比較して、この群の平均年齢が低いことの説明となる。 しかし、若年HBV肝硬変患者においても、アルコール乱用は肝硬変診断年齢を有意に低下させた。 7942>

NASH は肝硬変の原因としてますます認識されつつあり，隠蔽性の症例がかなりの割合を占めている。 ギリシャでは成人の肥満の流行はまだ明らかではないが、NASH肝硬変者のほとんどは最近確認され、これらの症例の多くは糖尿病と関連していた。 我々の研究において、これらの症例が比較的少ないのは、明らかに肝硬変が発症するまでの期間が通常長いためである。 このような状況は今後10年間で変化すると思われる。 当科で2000件の肝生検を調査したところ、1990年から1995年の5％に対し、2003年から2006年の22.5％がNAFLD/NASHであった

大多数の患者は代償性肝硬変と診断されたが、かなりの数が経過観察中に悪化している。 代償性肝硬変を呈した患者は，代償性肝硬変を呈した患者よりも有意に良好な生存期間を示した。 英国で行われた最近の興味深い研究によると、肝硬変の生存率は、入院時に初めて診断された患者よりも、外来で診断され経過観察されている患者の方が有意に高いことが示された。 この研究では，若年者では高齢者よりも病因が予後に大きく影響していた。

我々のコホートでは，HCVを病因とする患者は平均して長い期間代償を維持し，アルコール依存症の患者は最も代償が低下するリスクが高いことがわかった。 これらのデータは，ギリシャの肝硬変患者を対象とした他の研究（Giannousisらによる報告）や，イギリスの一般診療所データベースから得られた4537人の肝硬変患者のコホートのデータと同様である。 後者の研究では，診断後1年間はアルコール性疾患が他の疾患より高い割合を示したが，この差は1年目以降には明らかではなかった。

腹水は肝硬変の減圧症で最もよく見られる症状で，腹水，静脈血，脳症を併発した患者は最も予後不良であった。 Moreauらによる急性期-慢性期肝不全（ACLF）に関する研究では、腹水は細菌感染後の腎不全の独立した予測因子であるため、ACLF発症の危険因子であることが示された。 Benvegnùらは、ウイルス性肝硬変（主にHCV関連）患者の大規模コホートを用いて、最も頻度の高い合併症はHCCであり、次いで腹水であると報告しており、これはSangiovanniらがHCV患者214人の優雅な自然史研究において発表した経験とも一致している。 最近の論文では、静脈瘤のあるHCV患者のHCC発生率は、ない患者に比べて有意に高いことが示されています。

この研究では、アルコール中毒者は静脈瘤出血のエピソードが有意に多くなっています。 予想に反して、静脈瘤出血で減量した患者は、他の減量症状に比べ、良好な生存率を示した。 これは、この減圧症患者群にアルコール依存症患者が多く、断酒が予後に効果的に影響したためと思われる。 さらに、薬物療法と早期内視鏡療法を組み合わせた静脈瘤出血の治療法が確立されていることも、これらの患者の生存率を向上させた原因であると思われます。 7942>

私たちのコホートの平均生存期間は、代償性肝硬変患者でほぼ同様（10年）、非代償性肝硬変患者でわずかに良好（4.5年）であった。D’Amicoらによる自然史研究の代表的な論文で報告された生存期間と比べると、我々の減圧症群の生存期間がやや良好なのは、我々の研究がより新しいため（これらの患者の内科および内視鏡管理の改善が記録されている）、また、当科におけるアルコールサービスの発展や最も長く生存したHCV患者の経過によるものかもしれません。 Fattovichらも以前の古典的な研究で、384人のHCV肝硬変患者のコホートで長い生存期間を報告している。 HBV患者の大半が抗ウイルス治療を受けたのに対し，HCV肝硬変患者は対症療法と支持療法しか受けていないにもかかわらず，HCV肝硬変患者の生存率がHBV肝硬変患者より優れていたことは強調されるべきである

最も低い生存率はHBV群に認められた。 これは、このグループでHCCの発生率が高いことと、我々のHBV患者の90％以上がHBeAg陰性の慢性肝炎であったことが関係しているのかもしれない。 実際、ヨーロッパでもアジアでも、肝硬変とその合併症の発生率は、HBeAg陰性のHBV感染者の方がHBeAg陽性のHBV感染者よりもはるかに高い。 さらに、我々は、HBVの病因に対する治療が現在利用可能な治療法ほど有効ではなかった抗ウイルス療法の最初の時代の患者を対象としている。 このことは、HBV患者の一部でラミブジン耐性が生じたこと（データ準備中）、さらにHCCとの相関と相まって、これらの患者の予後を不均衡にする一因となった。 アルコールはウイルス性肝炎の自然経過をいつでも悪化させるので、HBV＋アルコール併用群の予後が悪いのは当然である。

アルコール性肝硬変者は、脱血のリスクが高いにもかかわらず全生存率が比較的高く、このこともこれらの患者の一部がアルコール摂取を中止または減らしたことによって説明できるだろう。 アルコール性疾患の患者コホート全体の30％が禁酒に成功し、その多くは病院のアルコールサービスに通うことで禁酒に成功した。 我々の知見と同様に、Toshikuniらの研究では、HCV肝硬変患者の生存率はアルコール性肝硬変患者の生存率と同様であり、解熱と死亡のリスクは同じであると報告されている。 デンマークの研究では，アルコール性肝硬変患者は診断時に合併症が多く，それが1年死亡率の予測因子になっていることが示された． この症例では腹水が最も頻度が高く，静脈瘤出血や脳症のリスクも高かった． 7942＞＜106＞HCCの発生はHCVおよびHBV肝硬変で多く認められ，NASHの発生は最も少なかった。 リスクはHBV肝硬変で最も高く、アルコール性病因のものでは最も低かった。 同様に、Fattovichらは、HBVやHCVの感染がない場合、アルコール性肝硬変患者ではHCC発症率が低いことを報告し、これらのデータは日本のレトロスペクティブ研究でも確認された。 7942>

HCC 発症後の生存率は、Trevisani らのデータと同様に、我々の患者群では病因とわずかな関連しかなかった。しかし、HCC の発症は疾患の自然経過における破滅的な出来事であった。 HCC群の生存率の低さは、これらの患者の多くが、根治的治療（切除や移植）が不可能な大きな腫瘍と診断された後、地方病院から紹介されたことも影響している。 このことは、紹介された病院間のHCCスクリーニングへの不均一なアプローチとともに、実際の発生率と結果の両方に明らかに影響を及ぼしている。 これらの患者に対する治療は、無作為化試験でオクトレオチドまたは長時間作用型ソマトスタチンアナログによる治療が報告されている。 残りの少数の患者は化学塞栓療法を受け、他の場所で報告されている（Samonakis et al submitted）。 7942>

この肝硬変患者コホートにおける死因は、併存疾患の存在よりもむしろ肝疾患および/または肝細胞癌の合併症に関連するものがほとんどであった。 これは、自然史研究において発表されたほとんどの経験と一致する。 例外はNASH隠蔽群で、心血管系合併症による死亡が多かった（データ未掲載）。 これまで肝硬変は冠動脈疾患の予防になると考えられてきたが，心血管疾患が肝硬変の死亡率に大きく寄与していることが次第に認識されつつある。 オリジナルのデザインにより、レトロスペクティブとプロスペクティブの2つのアームがある。 さらに，一部の患者は急性期エピソードの管理が成功した後にフォローアップを失ったため，この集団については生存率や死因に関するデータが欠落している。 モデル末期肝疾患（MELD）スコアは2002年以降に導入されたため、このスコアに関連した解析はできない。 最近の発表では、肝硬変の病因がMELDスコアで予測される1年生存率に影響を与えることが示されている。 この研究結果は、さらに、長い発生期間によって制限されている。 本研究で適用したような標準的な生存分析法は，死亡確率が絶対時間に対して安定しているという仮定の下で有効である

結論として，長期追跡調査を行ったこの患者コホートにおいて，肝硬変の病因と脱落が発症時の生存の予測因子であることが分かった。 アルコール依存症は肝硬変のリスクが最も高く，HBV肝硬変はHCC発症のリスクが最も高かった。 平均して，HCV肝硬変患者の無減圧期間が最も長かった． 肝硬変合併症の管理の改善，ウイルス性肝炎の治療の最近の進歩，アルコール性肝疾患の専門サービスの発展が，合併症の発症，ひいては患者の生存に影響を与える可能性がある

．