Discussion

卵巣癌は、診断の遅れ、低い治療効果、高い死亡率に関連して、依然として現在の婦人科腫瘍学の大きな問題の一つである。 卵巣癌の新しい診断法は定期的に導入されているが、治療成績の改善にはつながっていない。 6004>

本研究では、TGF-βファミリーに属するホルモン、すなわちinhibin Aとinhibin Bの血清濃度を評価した。 また、インヒビンA濃度は5年生存率とは相関がなかった。 我々の知る限り、上皮性卵巣癌の女性の5年生存率に関してinhibin A濃度を評価したのは、我々が初めてである。 上皮性卵巣癌の患者さんにおけるインヒビンA値については、文献上、いくつかの報告があります。 Robertsらの研究では、卵巣癌患者の血漿中のインヒビンα-サブユニット濃度が上昇していることが示されている。 著者らは、インヒビンAと腫瘍の臨床病理学的特徴との間にいかなる関係も見いだせず、これは我々の研究と一致している

それにもかかわらず、我々はインヒビンAレベルの上昇と組織学的分化度の間に正の相関を証明した。 腫瘍の悪性度が低い（G1）という特徴を持つ患者のサブグループでは、インヒビンAレベルが最も高かった（G1の8.23 pg/mL vs G3の0.96 pg/mL, p = 0.001）。

Knight と Glister は、顆粒細胞によって生成されるヒビン群とアクチン群のバランスが、細胞増殖など卵胞形成に関する多数の因子の制御に必須であることを証明した。

本研究の結果から、卵巣癌に罹患した女性の間でインヒビンA値に差があることが判明したが、インヒビンB値には差はなかった。 おそらく、この現象は卵巣癌患者の腫瘍細胞増殖の障害とある程度関係があるものと思われる。 上皮性卵巣癌におけるinhibin Aの役割について、先駆的な研究である。 また、TGF-βファミリーに属するもう一つのホルモンであるインヒビンBの濃度についても検討した。 Inhibin Bの値は、臨床的な発育の程度、組織学的な悪性度、がんの組織型によって統計的に有意な差を認めなかった。 しかし、ROC（Receiver Operating Curves）を用いて、術前の血漿中インヒビンB濃度と5年生存期間との相関を見いだしました。 Kaplan-Meier曲線を用いて生存時間分析を行ったところ、インヒビンB値が20pg/mL以上の患者群において、死亡までの期間が有意に短いことが確認されました。 しかし、卵巣癌患者の生存期間に対するインヒビンBの影響については、文献上、報告されていない。 我々は、activinのシグナル伝達経路が阻害されることにより、inhibin Bの濃度が上昇するのではないかと考えています。 Activinのシグナル伝達経路は、正常上皮細胞におけるTGF-βの作用とよく似た腫瘍増殖抑制作用を示すとする研究者がいる。 アクチビン活性が弱くなると、増殖に誘導される酵素阻害能が失われ、インヒビンBが過剰に産生されるようになると考えられる。 このプロセスには、β-グリカンの発現低下が中間的なメカニズムとして関与している可能性があるが、TGF-βファミリーのそれぞれの薬剤間の相互作用は異常に複雑である。 インヒビンAとインヒビンBは共に、細胞膜の近位に位置する結合部位でのみβ-グリカンに結合する , 。 この結合部位はインヒビンと他のTGF-βファミリーの構成要素に共通しているが、それぞれの因子に特徴的な特定のアミノ酸残基に関しては互いに異なっていることが明らかにされている。 インヒビンAとインヒビンBは、β-グリカンに対して異なる親和性を示す可能性が高いようである。 インヒビンAは、インヒビンBとは対照的に、β-グリカンおよびタイプIIレセプターに高い親和性をもって結合する。 それにもかかわらず、インヒビンBは、下垂体からのFSH放出に拮抗する能力が高いという特徴があり、このことは、インヒビンBが別の経路でアクチビンII型受容体に結合する可能性を示唆している。

我々は、アクチビンを介した成長停止とそれに伴うインヒビン濃度の上昇が、卵巣癌の発癌における重要な段階を構成する可能性があると仮定した。 NF-κB は、転写因子として機能するタンパク質複合体です。 NF-κB シグナル経路の活性化は、上皮由来の卵巣癌腫瘍で起こります。 このプロセスの開始は、突然変異によるものだけでなく、腫瘍の微小環境における炎症プロセスの誘導因子の存在に起因する可能性もあります。 NF-κB パスウェイの活性化の結果、増殖、浸潤、転移、血管新生を促進する標的遺伝子が活性化されます。 上記のプロセスは、腫瘍の攻撃的な表現型を決定する。

TGF-βスーパーファミリーの構成要素は、FSHと頻繁に相乗作用を発揮するため、多くのシグナル伝達経路が同時に活性化されているという事実を考慮することが極めて重要である。 アクチビンはSmad2/3受容体を介して、上皮性卵巣癌に存在するPI3 Akt経路を活性化し、抗アポトーシス遺伝子の過剰発現に影響を与えることが分かっている , . インヒビン、アクチビン、エストロゲン、NF-κBシグナル経路の間の複雑な相互作用が証明されている 。 TGF-βファミリー因子とエストロゲンが卵巣機能に極めて重要な役割を果たすことは一般に知られているが、NF-κBの役割はまだ不明である , , 。 一方、卵巣癌の発症には、インヒビン、アクチビン、エストロゲン、NF-κBが何らかの役割を担っている可能性があります。 このプロセスの根底にあるメカニズムは、増殖とアポトーシスの障害に及んでいる。 上記の各シグナル伝達経路は相互の因子を含んでいる。 6004>

上皮性卵巣がんは、特に先進国に住む社会経済的地位の高い女性において、最も侵攻性の高い疾患の一つであることに変わりはない。 近年、分子生物学の発展に伴い、卵巣癌の発癌メカニズムに関する多くの研究が発表されている。 にもかかわらず、本疾患は腫瘍細胞が腹腔内に播種された後、臨床的に後期に診断されることが多く、治療に成功する患者の割合は数十年間ほとんど変化していない。 上皮性卵巣がんは、有効なバイオマーカーや治療法がほとんどない侵攻性の高い疾患です。

上皮性卵巣がんにおけるインヒビンAおよびインヒビンBの重要性は、関連性があります。 インヒビン/アクチビン経路の変化は、顆粒膜細胞と上皮細胞のクロストークを変化させるため、上皮性卵巣癌の発生に寄与している可能性があります。 Tournierらの最近の研究では、卵巣の発生に重要な役割を果たすインヒビン／アクチビンのβAサブユニットをコードするINHBA遺伝子に単一のde novo突然変異（c.1157A>G/p.Asn386Ser）が同定された。 さらに、62例のコホートにおいて、INHBA遺伝子の未報告の生殖細胞変異（c.839G>A/p.Gly280Glu）が追加検出された。 著者らは、生殖細胞系列のインヒビン変異が、インヒビン／アクチビンの産生を変化させることによって、上皮性卵巣腫瘍の遺伝的決定論に寄与していることを示す議論を展開している。 著者らが得た結果は、インヒビン変異が上皮性卵巣腫瘍の遺伝的決定論に寄与していることを強く示唆するものであった。 結論として、我々の研究によれば、インヒビンB値が正常上限を超えた患者群では、5年生存率が短いことが確認された。 おそらく、臨床の場でインヒビンBを評価することにより、より積極的な治療法が必要な予後不良の上皮性卵巣癌患者を発見することができるかもしれません。 この推定は、卵巣癌治療におけるinhibin B活性化経路の遮断の可能性を含め、さらなる研究を必要とする。 また、調査した患者群では、FIGOに従った臨床発育のレベルが、多変量解析に基づく5年生存率の独立した予測因子であったという事実にも注目すべきであり、適切に行われた外科的病期決定の重要な役割が強調されています。