Opportunistic infections

各種PI3K阻害剤を含む臨床試験で見られるP jiroveciiおよびCMVの日和見感染率が高いため、感染症のモニタリングと予防策を検討する必要があります。 PJPの予防投与を受けている患者においてPJPに関連した死亡例はないため、現在、PI3K阻害剤治療中のすべての患者に対してトリメトプリム／スルファメトキサゾールによるPJP予防を行うことが推奨されています。 スルホンアミド系抗生物質が服用できない場合は、ダプソンやアトバコンで代用することができる。 肺浸潤と低酸素症を呈する患者、特に予防投与を受けていない患者に対する経験的治療には、気管支鏡検査または気管支肺胞洗浄でこの病因が否定されるまでは、PJPに対する治療を行うべきである。

CMVの状態を毎月評価し、症状のあるCMVウイルス血症または末端臓器障害（例：肝炎、大腸炎、肺炎、網膜炎）のある患者は、PI3K阻害剤治療を中止し、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルによる抗ウイルス治療を開始する必要がある。 無症状の患者においてCMV値が上昇している場合、イデラリシブを中止し、経験的なガンシクロビルまたはバルガンシクロビルの投与を開始することが考慮されます。

高血圧症

グレード3以上の高血圧が、α/δ アイソフォーム優勢型PI3K阻害剤コパンリシブの有意な割合として見られており、前述しましたとおりです。 FDAの添付文書に記載された推奨事項は、コパンリシブに関連する高血圧の管理に関するガイダンスを提供しています。 注目すべきは、イデラリシブの1日2回の連続経口投与とは対照的に、コパンリシブは28日サイクルの1日目、8日目、15日目に静脈内投与される点です。 間欠的な静脈内投与と持続的な経口投与のモニタリングの違いを考慮すると、開発中の他の薬剤にガイドラインを外挿するには、ある程度の臨床的判断が必要となります。 コパンリシブについては、ガイドラインでは、投与前の血圧が150/90mmHg以上であれば、少なくとも15分間隔で連続2回測定して血圧が150/90mmHg未満に低下するまで投与を差し控えることを推奨しています。 投与後の血圧が150/90mmHg以上で降圧治療が必要な場合は、処方情報では減量の検討を推奨し、生命に危険を及ぼすような影響がある場合はコパンリシブの中止を推奨しています。

開発中の他のPI3K阻害剤は、毎週点滴投与ではなく、毎日口から投与してもよいことになっています。 また、一部の血管新生阻害剤など、他の標的薬に対する推奨事項の適応も検討することができる。 治療開始前に血圧をコントロール（< 140/90 mm Hg）し、治療開始1週間は血圧をモニターすること。 グレード2（140～159/90～99mmHg）のPI3K阻害剤関連高血圧については、患者の他の併存疾患を考慮し、適切な薬剤による降圧療法を開始することが望ましいとされています。 グレード3の高血圧（>160/100mmHg、ただし末端臓器障害または生命を脅かす結果の証拠がない）については、早期のフォローアップ（遅くとも1週間以内）を伴う降圧剤の開始が行われるべきです。 重度の高血圧（> 200/110 mm Hg）または末端臓器障害の証拠は、直ちに治療を中止し、血圧コントロールが達成できるまで入院を強く考慮すべきである。 血圧の目標値は、高血圧性出血を起こしやすい既存の併存疾患（例：冠動脈疾患、糖尿病）および重度の血小板減少も考慮すべきである。

蛋白尿または他の末端器官障害の徴候のモニタリング、家庭血圧モニタリング、高血圧の他の原因（注入反応など）の除外などの他の管理戦略も同様に考慮すべきである。

高血糖

いくつかの薬剤、特にα/δ´阻害剤コパンリシブ（静脈内投与）および汎阻害剤ブパルリシブ（経口投与）の使用により高血糖が見られている。 薬剤がFDAに承認されれば、試験経験に基づく具体的なガイドラインが提供される可能性が高い。 FDA処方情報からの推奨事項には、コパンリシブ使用時の高血糖に関するガイダンスが記載されています。 コパンリシブは、投与前の空腹時血糖値が200mg/dL以上になるように保持する必要があります。 投与前または投与後のグルコース値が500 mg/dL以上であることが判明した場合、コパンリシブは、初回発生時には60 mgから45 mgに減量し、2回目の発生時には45 mgから30 mgに減量し、30 mgの用量でも値の上昇が持続する場合には中止すべきである

高血糖の関連が知られているPI3K阻害薬の開始前のその他の一般推奨事項は、糖尿病の病歴またはインシュリン抵抗性について患者を検査することです。 我々の経験では、患者が糖尿病の診断を受けている場合、その患者の血糖値の管理は、患者のプライマリーケア提供者または内分泌学者と共同で行うべきである。 コントロールされていない糖尿病患者は、一般的に、高血糖を引き起こすことが知られているPI3K阻害剤による治療の候補とはなりません。 PI3K阻害剤の減量は薬剤に依存します。

精神神経作用

PI3K阻害剤、特にブパルリシブでは、不安、抑うつ、混乱が認められている。 私たちの経験では、ほとんどの事象は可逆的で、概して軽度から中等度の気分の変化であり、影響を受けた患者の多くは、うつ病および/または不安症の既往がありました。 双極性障害やうつ病の既往に特に注意し、精神医学的既往の有無をスクリーニングすることが必要です。

患者がグレード2以上の気分または神経精神症状を経験した場合、PI3K阻害剤を中止し、精神科医による評価を受け、選択的セロトニン再取り込み阻害剤またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤などの適切な精神医薬を開始するよう考慮されなければならない。 神経精神医学的変化の程度を定量化するために、Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9; for depression) または Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale (GAD-7; for anxiety) などのツールを使用することが可能である。 自殺念慮または殺人念慮がある場合は、直ちに精神医学的評価を行う必要があります。

結論

PI3K阻害は血液悪性腫瘍の管理において重要な戦略となっていますが、非悪性腫瘍細胞におけるPI3K経路の阻害の結果として生じるいくつかの異常な毒性との関連が指摘されています。 この経路、アイソフォーム、および組織における様々なアイソフォームの分布に関する知識は、臨床医が毒性を予測するのに役立つ。 現在、FDAが承認しているPI3K阻害剤はイデラリシブとコパンリシブだけであるが、他にも様々なアイソフォームの阻害剤が第III相試験中である。 異なる阻害剤の毒性プロファイルを知ることは、患者の併存疾患や過去のPI3K阻害剤不耐性を考慮して、どの薬剤が最も耐容性が高いかを臨床医が判断するのに役立つ。 このことは、ブルトン型チロシンキナーゼまたはPI3Kの先行阻害療法に不耐性を示す患者を対象に、PI3K阻害剤umbralisibの使用を検討する興味深い試験（現在登録中）でも実証されています。 PI3K阻害剤がさらに利用できるようになれば、これらの薬剤に関連する予想される毒性および予想外の毒性を予測し、スクリーニングすることが重要になります。 しかし、これらの薬剤が処方ガイドラインの範囲内で使用される限り、一般に、これまでの多くの細胞毒性療法には見られなかった忍容性と有効性の組み合わせを提供することが分かっています」

財務情報：Cohen博士はノバルティスからbuparlisibの研究資金を受けており、リンパ腫研究財団と米国血液学会から助成を受けています。 Greenwell博士とIp博士は、この論文で言及された製品の製造者やサービスの提供者と、重大な金銭的利害関係やその他の関係を有していません。

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