今回、入院高血圧患者において、24時間のクレアチニン排出量を推定する式と、24時間尿中排泄量の測定値との関係について検討した。 入院中の高血圧患者を対象に、さまざまな24時間尿量推定式の性能比較に焦点を当て、この集団における有用性を確認したが、式間の有意差も示された。

各推定式の実測値に対する比較のために、ピアソン相関係数、Bland-Altman法による平均偏りおよび95%一致限界23,24、実測値と推定値の差の平均、推定24hrUCrが実測値の15% (P15), 30% (P30), 50% (P50) 以内の割合などいくつかのパラメータを算出しました。 後者の3つのパラメータのうち、P30は、様々な計算式による個々の24hrUCrの推定誤差の中で、最も臨床的に有用な閾値であると考えた。 これまでの研究で、P30は糸球体濾過量（GFR）推定式の精度を評価する基準としてよく用いられており25,26、様々な推定式間の比較に参考となる。 24時間尿の採取量には過少と過剰があり1,2,3、採取量の不足は30％にも及ぶと報告されている27。 24時間尿の採取不足または採取過多によるバイアスを減らすために、24時間尿の採取が完全であることを示す24時間尿の測定値が予想範囲内にある患者のみを対象としました。 しかし、24時間尿の実測値の基準範囲は文献上様々に報告されており28,29、評価式が開発された研究でも実測値の24時間尿を基準にした異なる除外基準を用いていた19,20。 そこで、Mayo Clinic28による組み入れ基準を用いた主解析に加えて、感度解析を行い、全患者とImbemboとWalser29、GerberとMann19による別の組み入れ基準で定義された2つのサブセットで計算式の比較を繰り返した＜4503＞＜1975＞主解析で最も優れた計算式はCKD-EPI式とルール式であり、Gerber-Mann式はアジア式（田中と川崎）と同様に明らかに劣るものだった。 CKD-EPIとRuleの主な欠点は、Bland-Altman plotの回帰直線の傾きを目視したところ、どちらも排泄値が高いほど24時間UCrを過小評価する傾向があることであった。 2つの古い計算式（Cockcroft-GaultおよびWalser）は，平均バイアス，24 hrUCrの測定値と推定値の絶対差の平均，95％一致限界およびP30の点でわずかに劣っていたが，排泄量の多い24 hrUCrを過小評価することはなかった． 全患者およびImbemboとWalser29による代替的な組み入れ基準で定義されたサブセットにおける式比較の結果は、主解析の結果と概ね同様であった。 しかし、GerberとMann19による代替的な組み入れ基準を用いて、研究対象を体重との関係で24時間UCrが最も高い被験者に限定して選択した患者では、さまざまな処方を比較したところ、異なる結果が得られた。 この比較的少数の患者群では、最良の公式はGerber-Mannの公式であり、次いでアジアの公式であったが、他の公式ははるかに精度が低かった。

この結果は、個人レベルでは、最良の公式を用いた高血圧患者の24時間尿の推定精度は、排泄値が高くなると過小評価となり理想的ではないけれど、一般に臨床使用で十分に正確だと考えられるGFR-推定式20，25などの確立した臨床手法と同様の精度だと考えられることを示していると思われる。 また、24時間尿の推定値と測定値が一致したことから、高血圧患者においては、人口統計学的および身体測定学的変数に基づく計算式を用いて24時間尿を推定することにより、（臨床的理由を問わず）24時間採尿の完全性の評価が実際に容易になる可能性があることが示された20。

様々な計算式の間で観察される性能の違いは、人口統計学的および身体測定学的変数の選択、計算式を導き出すために使用するサンプルのサイズと民族構成、開発コホートにおける腎機能、独立検証コホートの存在、基準24時間尿収集の信頼性などの計算式の方法論の違いと関連しているかもしれません13,14,16,19,20,21。 本研究で最も優れた2つの計算式のうち、1つ（Rule）は、米国（US）の一般集団の健康な非ヒスパニック系白人664名（平均年齢55±20歳、女性51％）を対象に開発され、腎機能は概ね正常（平均血清クレアチニン値0.81 ± 0.24 mg/dl, GFR <60 mL/min/1.73 m2が8.9%）21であった。 高血圧の有病率に関するデータは示されていないが、米国の一般集団で報告されているものと同様であると予想される。 もう一つの最良の式（CKD-EPI）は、米国の3つの腎臓病試験から1644人の患者（平均年齢44±14歳、女性41％、黒人11％、血清クレアチニン値の中央値1.4mg/dl）に集められたデータを用いて開発されたが、GFR値の幅が広い（GFR >60mL/min/1.73m2 の被験者40％、GFR <60mL/min/1.73m2 の60％、GFR <30mL/min/1.73m2 の25％などを含む）20。 これらの被験者の高血圧の割合に関する詳細なデータは示されていないが、元の試験は糖尿病、慢性腎臓病（CKD）および/または糖尿病性腎症を有する集団で行われたため、高血圧患者の割合は一般集団と比較して高くなると予想されるが、我々の研究集団と比較して少ないと思われる。 このように、CKD-EPIやRule式が開発された集団と比較すると、我々の研究集団は、年齢、女性／男性比、人種的特徴に関しては概ね同様であるが、我々の研究集団における腎機能障害患者の割合は、Ixらによる研究集団（CKD-EPI式）20と比較すると低いものの、Ruleらの研究における一般集団サンプル21と比べると高くなることが分かった。.

田中式と川崎式は健康なアジア人集団で開発されたが7,8、カリウムとナトリウムに対応する式はアジア以外の集団でも多くの研究対象になっている22,30。 特に、尿中ナトリウム、カリウムと心血管イベントの関係を評価するための世界的な大規模観察分析では、スポット尿測定による24時間尿中ナトリウム、カリウムの排泄量の推定に川崎式が選択されているが31、32、33、我々の研究集団では、24時間尿中カリウム推定成分の精度は他の多くの式と比較して劣っていることが判明した。

しかし、GerberとMannが示したように、式を開発する際の不完全な収集の問題は、これまでの研究では確かに十分には扱われていなかったのかもしれない19。 本研究で最も優れた2つの式のうち、CKD-EPI式は参照用24時間UCr20の非常に自由な組み込み基準を用いて開発され、Rule式は外来患者の24時間尿採取を参照として開発され、著者らはこれらの尿採取の完全性の評価について何の情報も提供していない21。 一方、GerberとMannによる24時間採尿の完全性の基準は、実際には過度に制限されていた可能性があるとも言える。 本研究では入院患者を対象としているため、これらの基準から推測されるように、24時間採尿を完全に行う患者が37%しかいないとは考えにくい。

我々の結果は、主にCKD患者で行われたこれらの処方の一部の既報の比較と比較することができるが、Gerber-Mann式とアジアの処方を含むものはなかった20,35。 CKD-EPIを開発したIxら20の研究には、5つの公式が含まれていた。 彼らの研究では、CKD-EPI の平均偏りは-10 mg/d で、P30 は 79% であり、我々の推定値と概ね同様であった。 その研究で評価された他の4つの公式（Cockcroft-Gault、Walser、Goldwasser、Rule）では、平均バイアスは-28mg/dから63mg/d、P30値は76%から81%で、これも我々の結果と非常に似た結果だった。

我々の知る限り、高血圧患者において様々な24hrUCr推計公式の比較はされていない。 しかし、これらの処方が高血圧患者において有用である可能性は、2つの大きな理由から、高血圧患者コホートでの研究を正当化するものである。 まず、高血圧患者において一般的に評価されるいくつかのパラメータ（24時間尿中ナトリウムまたはカリウム排泄量など）の排泄量を測定するために、24時間採尿の代わりにスポット尿測定を行う必要性が減少または排除されるかもしれない12。 第二に、このような患者に対して何らかの臨床的理由で24時間採尿を行う場合、採尿が完全に行われたかどうかを確認する必要があるが、これは臨床の現場では必ずしも容易に達成できない（例えば、患者が外来で24時間採尿を行う場合など）。 この点で、人口統計学的および身体測定学的変数に基づく公式を用いた24時間尿の推定は、以前にCKD患者において提案されたように、高血圧患者においても24時間尿採取の完全性を容易に評価できるかもしれない20。 したがって、本研究は、高血圧患者における多くの利用可能な24時間尿量推定式の偏り、精度、正確さを初めて評価したことになる。

いくつかの理由から、どの式を使用しても推定値と測定値の24時間尿量が完全に一致することは期待できない。 これらの理由には、計算式の固有の不正確さ、24時間UCrの固有の変動、実際の24時間UCrを決定するための採尿の誤差が含まれる。 血清クレアチニン値が定常状態にある場合、24hrUCrは主に内因性クレアチニン生成に依存し、これは主に筋肉量21の関数で、年齢、性別、体重、人種13、14、15、16、およびその他の要因によって変化します。 人口統計学的および身体測定学的変数は、容易に入手でき、クレアチニン生成の主な原因である筋肉量と相関があるため、方程式に使用されていますが、この相関は不完全です。 筋肉量自体も、二重エネルギーX線吸収測定法21によって測定されるか、あるいは全身電気インピーダンス分析によって測定された体細胞量など、より間接的に考慮されて、いくつかの24時間尿量推定式に含まれている36。 しかし、Rule21の研究では、年齢と性別から推定される24時間UCrのモデル適合度は、測定された筋肉量から推定されるものと同様であった。 さらに、筋肉量に関する定量的な情報は、通常、臨床の場ではルーチンに利用できない。 一方、個人の24時間UCrに大きく寄与する筋肉量の重要性は、我々の研究集団における最良の公式の主要な欠点が、測定された24時間UCrが最も高い人（おそらく相対筋肉量が最も高いことを反映している）における24時間UCrの過小評価であり、そのような人では（比較的筋肉量の多い被験者で開発されたと考えられる）Gerber-Mann式が今度は最良だったという事実によっても強調される。 おそらく、個人の24時間UCr推定値の精度を向上させるために、筋肉量の多い被験者と少ない被験者で異なる式を提供することが可能であり、最近のいくつかのデータ36は、筋肉量の間接的推定が何らかの解決策になり得ることを示している。

上記の人口統計学的および身体測定学的相関による近似性にもかかわらず、24hrUCrは、食事（タンパク質摂取）、身体活動、感情的ストレスの日内変動など、数式で考慮されていない他の要因に関連していくらかの変動を示すことがあり、尿中クレアチニン排出率の日内、時間間および日中の個人差が示されている17,18。 さらに、様々な疾病状態が筋肉量に影響を及ぼす可能性があります。 例えば、CKDの患者はCKDでない患者よりも24時間尿中クレアチニン排泄量が少なく38、腎臓病の進行に伴いクレアチニンの腎外分解の増加により24時間尿中クレアチニン排泄量が減少することがある39）。 したがって，本研究で得られた知見は，日常的な入院患者の臨床における24時間尿の測定および推定の真の精度を代表するものであると期待される． 本研究の対象者は、高血圧専門外来で見られる典型的な問題により入院した患者であり、その多くはコントロール困難な高血圧や二次性高血圧の疑いであった。 したがって，本研究の対象者は，高血圧専門医や高血圧専門入院施設などの専門的治療を受ける白人の高血圧患者を概ね代表しており，本研究の結果はそのような集団に一般化できるものと考える。 我々の研究集団の全国レベルでの代表性の問題は、我々の以前の論文12でより詳細に議論された。

研究の限界

体重ベースの数式を使用して24時間UCrを推定することの限界は、同じ体重の2人の被験者間で、一方はより肥満で他方はより筋肉質であるため、クレアチニン排泄に差が出ると予想されることだ。 したがって、推定24hrUCrは、より筋肉質な人では過小評価され、より肥満した人では過大評価されることが予想される。 食事や身体活動など、クレアチニン生成/尿中排泄に影響を及ぼす可能性のあるさまざまな要因については制御しなかったが、これらの要因はすべての処方に同じ影響を及ぼすと予想され、病院環境ではその変動が小さくなる。 体格を反映する人体測定変数がない数式40,41や、血清リン20や筋肉量の推定値21,36など、日常的に入手できないことが多いパラメータを含む数式は含めなかった。 基準となる24時間UCr測定は、1回の24時間採尿で行われた。 採尿は直接監督されておらず、採尿ミスを排除することはできない。 パラアミノ安息香酸は、ロジスティックと経済的な理由から、24時間尿採取の完全性を評価するために使用することはできなかった2。 しかし、24時間尿の採取ミスを減らすために、特定の対象基準を満たす24時間尿の患者のみを対象とした。 最後に、我々の結果は他の人種/民族的特徴を持つ集団を代表していないかもしれない。

まとめと結論

本研究では、入院中の高血圧患者を対象に、人口統計および身体測定変数に基づいて24時間尿を推定する8つの公式の性能を比較検討した。 この集団における24時間UCr推定式の一般的な有用性を確認したが、それらの間には有意な差があり、最も優れているが理想的ではないのはCKD-EPIとRuleの式であった。 一方、Gerber-Mann式は、24時間尿の完全採取の指標となり得るが、筋肉量との相関が明らかな体格との関係で24時間UCr測定値が最も高い被験者に限定した解析で最良であった。 Mann-Gerber式で得られた結果が著しく異なるのは、この式の開発に使用された基準24時間採尿の完全性に関する制限された対象基準によって説明されると思われる。 4503>

また、様々な計算式の開発に使用された基準24時間尿収集の完全性の問題は、おそらく以前の研究では十分に扱われておらず、この要因を扱うことによって計算式を改善できる可能性があると推測される。 最後に、24時間尿の推定値と測定値の一致は、高血圧患者において、人口統計学的および身体測定学的変数に基づく計算式を用いた24時間尿の推定が、何らかの臨床的理由で行われた24時間尿採取の完全性の評価を実際に容易にする可能性があることを示している

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