核因子エリスロイド2関連因子2（NRF2）は、細胞の抗酸化反応の重要な制御因子である。 フェノール系抗酸化物質は、典型的にはNRF2経路を活性化することによって、化学発癌物質から保護することが長い間知られてきた。 NRF2活性化剤の臨床試験は、癌から統合失調症に至るまで、数多くの疾患に対して実施されている。 NRF2活性化剤の1つであるフマル酸ジメチルは、多発性硬化症の治療薬として承認されている。 しかし、NRF2の活性化が長く続くと、組織障害を引き起こす。 2型糖尿病の臨床試験において、NRF2活性化剤は当初腎臓の保護に有望であったが、死亡率、高血圧、アルブミン尿の増加のため、長期間の試験は早期に中止された。 NRF2阻害剤の臨床医学における役割はあるかもしれない。

糖尿病における高血圧と腎症の発症におけるNRF2の役割をより理解するために、Zhaoらはマウスの腎臓におけるNRF2とレニン-アンジオテンシン系（RAS）遺伝子発現との関係について調査した。 高血糖はマウス腎近位尿細管細胞のNRF2発現を増加させ、アンジオテンシノーゲンおよびアンジオテンシン変換酵素の発現を増加させ、アンジオテンシン変換酵素2およびアンジオテンシン1-7受容体の発現を減少させるというRASを活性化させた。 予想通り、RASの活性化は糖尿病マウスの高血圧を引き起こした。 Nrf2の欠損はRAS遺伝子発現パターンを逆転させ、血圧を下げ、糖尿病マウスの尿細管間質性線維の発生を抑制した。

Nrf2小干渉RNAをラット腎近位尿細管細胞にトランスフェクトすると、高血糖時にのみ核NRF2発現を減少させた。 Nrf2 siRNAは、mRNAレベルでのRASの活性化も抑制した。 NRF2阻害剤であるトリゴネリンで前処理すると、高血糖によるRAS mRNAの発現が抑制された。 このトリゴネリンの効果は、NRF2活性化剤であるオルチプラズで消失した。 糖尿病モデルマウスにおいて、trigonellineの投与は血圧を低下させ、腎障害を抑制し、RAS活性化遺伝子発現を減少させた。 これらの効果は、oltiprazによっても回復した。 以上のことから、高血糖による酸化ストレスによるNRF2活性化は腎内RAS遺伝子発現を刺激し、高血圧および腎症の発症に寄与していることが明らかとなった。 この経路を調節することは、糖尿病合併症の予防に重要である可能性がある

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