New Therapy Benefits Patients with Neuroendocrine Tumors
February 2, 2017, by NCI Staff
消化管の中間部分、すなわち中腸はがん性の神経内分泌腫瘍が最も多くできる場所である。
臨床試験の結果は、腫瘍細胞を殺すのに役立つ放射性同位元素と結びついた標的薬が、進行した神経内分泌腫瘍（NET）の一部の患者にとって近いうちに新しい治療の選択肢となる可能性を示唆している。
第三相試験の患者には、通常の第一選択療法での治療にもかかわらず進行している腫瘍があった。 新薬である177Lu-Dotatateで治療された患者さんは、高用量のオクトレオチドLAR（Sandostatin® LAR Depot）を投与された患者さんよりも、がんが進行せずに大幅に長生きしました。
今回の結果は、この薬が患者さんの全体寿命を改善するかもしれないということも示唆しています。 しかし、それが事実であるかどうかを明らかにする前に、より長い追跡調査が必要であると、この試験の主任研究者であるフロリダ州タンパのモフィットがんセンターのJonathan Strosberg医学博士は述べています。
この結果は、ニュー イングランド医学雑誌 (NEJM) に1月12日に発表されました。 標準治療に反応しなくなった中腸NETの患者に有効であることが証明された治療法はほとんどないと、Strosberg博士は述べています。
特に、試験で見られた副作用が限られていることを考えると、試験結果は「非常に有望」だと、博士は続けました。
本試験および主に欧州で実施された小規模試験の初期データに基づき、177Lu-Dotatateは現在、中腸NET患者および消化管の他のいくつかの部分のNET患者の治療薬として食品医薬品局（FDA）によって審査されています。
Targeting and Killing NET Cells
NETs originate in neuroendocrine cells, which largely resemble nerve cells but behave like endocrine, or hormone-producing, cells.NETは神経内分泌細胞に由来しています。
良性型を含め、少なくとも40種類のNETが同定されているが、これらの腫瘍は比較的まれである。
中腸（一般的に小腸の中間部（空腸）から大腸の初期部（上行結腸）までの領域として定義される）に形成されるNETは、最も一般的な癌性NETである。
NETに対する現在の治療法の多くは、これらの腫瘍がソマトスタチンと呼ばれるホルモンの受容体を過剰発現していることを利用しています。 ソマトスタチンがこれらの受容体に結合すると、細胞がセロトニンや成長ホルモンなどの他のホルモンを過剰に放出するのを阻止します。
他の問題の中でも、NETは大量のホルモンを血液中に放出し、下痢や紅潮などの多くの問題（カルチノイド症候群として知られる状態）を引き起こす可能性があります。 しかし、現在FDAが承認しているオクトレオチドLARなどのソマトスタチンアナログは、主に腫瘍を縮小させるというより、腫瘍を安定させ成長を遅らせるだけだと、Strosberg博士は説明しています。
177Lu-Dotatateは、NETの治療に用いられる他のソマトスタチンアナログとは重要な点で異なっており、放射性同位元素を組み込んでいます。
この薬剤のソマトスタチンアナログ成分は、他のソマトスタチンアナログよりもNET細胞の主要な受容体に対して強い親和性を持つOctreotateだと、Strosberg博士は述べています。 この薬剤が結合している放射性同位元素は177ルテチウムです。
二成分系ソマトスタチンアナログは新しいものではありません。 しかし、177Lu-Dotatateの場合、放射性同位体は治療的な役割を果たす。Strosberg博士は、腫瘍組織に送達されると、この薬剤は従来のソマトスタチンアナログよりもはるかに実質的に細胞を殺す、すなわち細胞毒性効果を有すると説明している。
腫瘍反応と生存率の改善
この試験では、ソマトスタチンアナログで進行した転移性中腸NET患者229名を、177Lu-Dotatateまたは高用量のオクトレオチドLARにランダムに割り当てました。 高用量のOctreotide LARは、この患者集団における標準治療とは考えられていないとStrosberg医師は指摘した。 しかし、臨床ではしばしばこの方法で使用されているので、治験責任医師と規制当局は、対照群に使用するのは「妥当な選択」であると考えたと、彼は説明した。
NETTER-1と呼ばれるこの試験は、この薬剤のメーカーであるフランスのAdvanced Accelerator Applications社が資金提供を行い、主に米国と欧州の病院で行われました。
治療開始後20カ月時点で、177Lu-dotatate群の約65%、対照群の11%のみが疾患の進行を経験しなかった。 全体として、177Lu-Dotatate群では18%の患者が有意な腫瘍縮小を経験したのに対し、オクトレオチドLAR群ではわずか3%でした。
歴史的に、これらの患者における腫瘍反応はまれなことです。
高用量オクトレオチドLAR群の患者の死亡数は、177Lu-Dotatate群のほぼ2倍（26人対14人）であった。 Strosberg氏は、「利用可能なデータは、177Lu-Dotatateが「おそらく生存率に影響を与える」ことを示唆している」と述べた。 「NETの異質性を考えると、中腸NET患者を厳密に対象とした本療法の第III相試験を実施することが重要であると、Electron Kebebew医師は述べた。
「この研究結果は重要であり、進行性疾患の患者に新しい代替治療を提供するものである」と彼は述べた。
しかし、Kebebew医師は、177Lu-dotatateによる治療の恩恵を最も受けるのは誰かをより理解するには、さらなるデータが必要だと警告した。
がんの進行までの間隔が比較的長い患者を含めると、他の治療法を検証した試験と比較して、無増悪生存期間または全生存期間のデータに歪みが生じた可能性があると、博士は指摘した。
これまでのところ副作用は限定的
放射性同位元素に関連したソマトスタチンアナログは、深刻な腎臓問題を引き起こすことがありますが、少なくとも今日まで、NETTER-1試験でこの問題の証拠はありませんとKebebewは述べています。
177Lu-Dotatateを投与された多くの患者が副作用を経験したが、重度の毒性作用は限られており、管理可能であるとStrosberg博士は説明した。
これらの薬剤による治療後に「腎機能が徐々に低下する患者を見てきた」ため、患者を長期にわたって監視することが重要になるとKebebew博士は述べた。 しかし、これらの問題は通常、177Lu-Dotatateが原因ではなく、腎臓の損傷を防ぐために約20種類のアミノ酸のカクテルの注入を伴うことが原因であると、Strosberg博士は述べた。
試験以外では、177Lu-Dotatateが開発されて広く研究されているヨーロッパで治療を受けた患者は通常、薬と一緒に2種類のアミノ酸のみの注入を受け、吐き気の経験ははるかに少ないと博士は続けた。
2016年6月、FDAはAdvanced Accelerator Applicationsが提出した177Lu-Dotatateの新薬申請について優先審査を認め、審査プロセスを迅速化することを意味しました。
しかし昨年末、FDAは申請を裏付けるデータの提示方法の修正と、薬の安全性および異なる患者サブグループにおけるその効果に関する追加データを要求し、薬を承認するか否かについての決断が遅れています。