Mu Opioid Receptors in One Brain Region Contribute to Naloxone Aversion
この研究により、以下のことがわかりました：
- 内側手綱核のミュー・オピオイド受容体を遺伝子操作で欠損させたマウスは、オピオイド拮抗薬ナロキソンの不快作用に対してより敏感で、ナロキソンによる離脱症状がより少ないことが示されました。
- 改良されたマウスは、依然としてモルヒネの通常の運動量、鎮痛効果、報酬効果を経験しました。
ミューオピオイド受容体（MOR）は、オピオイド薬の快感作用と強化作用を媒介することが知られています。 このほど、NIDAがスポンサーを務めたマギル大学ダグラス研究センターのLaura-Joy Boulos博士らの研究により、脳の「嫌悪中枢」である内側手綱核の特定の細胞にあるMORが、不快作用、すなわち回避作用を制御している可能性があることが明らかになりました。 研究者らは、これらのMORが、オピオイド拮抗薬ナロキソンによって引き起こされる行動や禁断症状に関与していることを示しました。 私たちのデータは、この受容体が手綱を含む別の脳回路のレベルでも嫌悪を制限することを示しており、MORが『報酬促進』だけでなく『反嫌悪』でもあることを示唆しています」と、彼女は付け加えています。 手綱部MORの欠失はナロキソンに対する嫌悪を緩和し、離脱症状を改善する 手綱部MOR欠失マウス（青）とコントロールマウス（灰）について、ナロキソンに対する反応を測定した。 4404>
内側手綱核は、不快な経験の処理に中心的に関わる脳領域である。 しかし、この領域はまた、一般に報酬に関連する信号を処理するMORの密度が脳内で最も高い領域である。 研究チームは、MORが嫌悪処理にも関与しているかどうかを調べるため、マウスに標的遺伝子操作を行い、主に内側手綱核に存在するニューロンのサブセットからMORを削除した。 他のすべての脳領域でのMORの発現は維持された。 その後、改変マウスと脳内のMORが正常に発現している対照マウスの両方に、モルヒネとその拮抗薬であるナロキソンを投与し、両薬剤に対する反応を解析したところ、
改変マウスでも対照群と同様の行動および鎮痛効果があり、すべての動物でモルヒネの報酬作用が認められた（図1参照）。 しかし、ナロキソンに対する反応は両群で異なっていた。 対照群とは対照的に、内側手綱核のMORを欠損したマウスは、ナロキソンを投与した場所を避けなくなった（ナロキソンの回避作用の指標）。 さらに、モルヒネ依存性改変マウスは、ナロキソンによる禁断症状の身体的徴候が少なかった（図2参照）。 これは、ナロキソンの回避作用の大部分が、脳の手綱にあるMORのレベルで起こっていることを意味している」とKieffer博士は説明する。
しかし、内側手綱核のMORは報酬効果と回避効果の相互作用に一体どのように貢献しているのだろうか。 様々な脳領域が環境刺激に対して、報酬的で近づくべき刺激なのか、それとも嫌悪的で避けるべき刺激なのかを判断し、価値を与えている。 その中で、内側手綱核は回避的な経験をコード化する。 また、一般に、MORの活性化は神経細胞の活動を抑制することが知られている。 そこでKieffer博士らは、手綱核のMORは通常、手綱核ニューロンの活動を抑制し、この脳構造を可能な限り不活性な状態に保っているのではないかと仮定した。 これは、嫌悪感や回避状態を制限することになる（図3参照）。
マウスとヒトの脳には明らかな違いがあるが、ヒトの手綱核は薬物依存に影響を与えることが知られている。 したがって、本研究の結果は、ヒトにおいてもナロキソンによって誘発される嫌悪に影響を与える可能性があります。
本研究は、NIDAの助成金DA005010によって支援されました。
図1のキャプションと本文の説明
キャプション – （上）モルヒネの鎮痛効果を測定するために、研究者はモルヒネ処理あり、なし、でどれくらいの間尾を温水中に放置してから引きあげるか計測しました。 (下）モルヒネの報酬効果を測定するために、モルヒネを投与した場所にどれだけ多くの時間を費やしたかを反映する条件付場所嗜好性（CPP）スコアを算出した。 両測定とも、手綱部MORの有無による有意差は認められなかった
Text Description – 2つのグラフは、モルヒネの疼痛緩和効果および報酬効果の媒介における内側手綱部のMORの役割を示している。 灰色の曲線とバーはMORが無傷のコントロールマウス、青の曲線は手綱核にMORがないマウスを示す。 (上）手綱核にMORが存在するマウスと存在しないマウスにおけるモルヒネと生理食塩水の鎮痛効果を経時的に示した折れ線グラフである。 横軸は1〜5日の投与日数、縦軸は0〜10秒の温水からマウスが尾を引いた後の時間で表される疼痛緩和効果を示す。 生理食塩水で処理したマウスでは、MORの有無にかかわらず、すべての日で尾を引くまでの時間は約2秒であった。 モルヒネを投与した対照マウスでは、1日目は約10秒、2日目と3日目は約9秒、4日目は約5.5秒、5日目は約3秒後に尾を引き抜いた。 同様に、MORを投与していないモルヒネ投与マウスは、1日目約7.5秒、2日目約8秒、3日目約2.5秒、4日目約4.5秒、5日目約3秒後に尾を引き上げた。 (下）モルヒネの報酬効果は、動物が以前にモルヒネを投与された場所にどれだけ多くの時間を費やしたかを反映する条件付場所嗜好性（CPP）スコアを用いて決定された。 縦軸はCPPスコアを0から30までのスケールで示したものである。 生理食塩水で処理した対照マウス（左の棒グラフ）のCPPスコアは約1、モルヒネで処理した対照マウス（左から2番目の棒グラフ）は約24、MORを欠く生理食塩水処理マウス（右から2番目の棒グラフ）は約4、MORを欠くモルヒネ処理マウス（右の棒グラフ）は約22であった。
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図2のキャプションと本文の説明
キャプション – (トップ) ナロキソンの回避効果を調べるために、研究者は条件付場所回避（CPA）スコアを計算した。これはモルヒネ未使用の動物およびモルヒネ依存性の動物が以前にナロキソンを投与した場所でどれだけ少ない時間を過ごすかを反映したものである。 ナイーブマウス、モルヒネ依存性マウスともに、MORを欠損した動物は対照動物に比べ、有意に嫌悪感が減少した。 (下）ナロキソンによる離脱症状の重症度は、いくつかの離脱症状を含むグローバルスコアとして決定された。 手綱MORを欠損した動物は、対照動物に比べ、グローバルな禁断症状スコアが有意に低かった（すなわち、禁断症状が少なかった）。
Text Description – 2つのグラフは、ナロキソンに対する嫌悪感およびナロキソン誘発の離脱効果を媒介する内側手綱核のMORの役割を示すものである。 灰色の曲線と棒は無傷のMORを持つコントロールマウス、青色の曲線は手綱核にMORを持たないマウスを示す。 (上)棒グラフはMORの状態とナロキソンの回避効果の関係を示す。この効果は、動物が以前にナロキソンを投与された領域で過ごす時間がどれだけ少ないかを反映する条件付場所回避（CPA）スコアを用いて決定されたものである。 縦軸はCPAスコアを10〜-40のスケールで示した。 モルヒネ未投与のコントロールマウス（左の棒）では、10mg/kgナロキソン投与後のCPAスコアは約-35、手綱にMORを持たないモルヒネ未投与のマウス（左から2番目の棒）では約-10であった。 モルヒネ依存性コントロールマウス（右から2番目の棒）では、25mg/kgナロキソン投与後のCPAスコアは約-30、手綱にMORを持たないモルヒネ依存性マウス（右の棒）では約-15であった。 (下）MORの状態とナロキソンによる離脱の関係を示した折れ線グラフ。 横軸はナロキソン投与後の時間（0〜20分）、縦軸は離脱の重症度をグローバル離脱スコア（0〜30点）で表したもの。 コントロールのマウスでは、0分で約6、5分で約19、10分で約22、15分で約16、20分で約16の離脱度であった。 手綱核にMORを持たないマウスでは、0分で約7、5分で約13、10分で約15、15分と20分で約13の離脱スコアが得られた。
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図3の説明
図は、内側手綱核のMORがナロキソンの回避作用と離脱誘発作用を制御するモデルの提案である。 大きなオレンジ色の楕円は内側手綱核を表す。 円形に切り取られた灰色の図形はMORを、青い円はオピオイドを、緑の円はナロキソンを表している。 下向きの青い矢印は内側手綱核の事象が嫌悪症状と離脱症状に及ぼす影響を示しており、矢印の幅は嫌悪症状／離脱症状の重症度を反映しています。 左図は正常な状態を示しており、オピオイドはMORに結合し活性化する。 これにより内側手綱核の神経活動が抑制され、嫌悪感が軽減される。 中央の図は、ナロキソンの効果を示している。 ナロキソンはMORに結合し、オピオイドを置換する。 これによりMORが不活性化され、内側手綱核の神経活動が維持されるため、高い嫌悪感と禁断症状が得られる。 右図は、細胞がMORを欠損した場合の効果を示したものである。 ナロキソンとオピオイドは結合することができず、ナロキソンはその回避作用を引き起こすことができない。 この結果、嫌悪感が軽減され、離脱症状も軽減される。