WARNINGS

PRECAUTIONSセクションの一部として含まれる。

PRECAUTIONS

胎児毒性

妊娠カテゴリーD

妊娠第2期及び第3期にレニン-アンジオテンシン系に作用する薬剤を使用すると、胎児の腎機能が低下して胎児及び新生児の病的状態と死亡率が増加します。 新生児の有害事象としては、頭蓋骨の低形成、無尿、低血圧、腎不全、死亡などが考えられる。 妊娠が判明した場合には、ミカルディスHCTをできるだけ早く中止してください。

チアジドは胎盤関門を通過し、臍帯血に現れます。

Hypotension In Volume- or Salt-Depleted Patients

レニン-アンジオテンシン系が活性化している患者、例えば体積または塩分が不足している患者（例：高用量の利尿剤で治療中の患者）では、MICARDIS HCTによる治療の初期化後に症状のある低血圧が生じることがあります。

腎機能障害

急性腎不全を含む腎機能の変化は、レニン・アンジオテンシン系を阻害する薬剤および利尿剤によって引き起こされる可能性があります。 腎機能がレニン・アンジオテンシン系の活性に一部依存している患者（例：腎動脈狭窄、慢性腎臓病、重症うっ血性心不全、容量減少のある患者）は、ミカルディスHCT投与により乏尿、進行性アゾット血症または急性腎不全を発症する特別なリスクがある可能性があるため、ミカルディスHCTを投与する際は、以下の点に注意してください。 これらの患者では定期的に腎機能をモニタリングしてください。MICARDIS HCTで臨床的に重大な腎機能低下が見られた患者では、治療の差し控えまたは中止を検討してください。

電解質と代謝異常

テルミサルタンを含むレニン-アンジオテンシン系を阻害する薬剤は、特に腎不全、糖尿病、他のアンジオテンシン受容体遮断薬またはACE阻害剤との併用、血清カリウム値を上昇させる他の薬剤との併用で、高カリウム血症を引き起こすことがあります …。

ヒドロクロロチアジドは低カリウム血症、低ナトリウム血症を引き起こすことがある。 チアジド系薬剤はマグネシウムの尿中排泄を増加させることが示されており、その結果、低マグネシウム血症を引き起こす可能性がある。 低マグネシウム血症は低カリウム血症を引き起こす可能性があり、カリウムを補充しても治療が困難な場合がある。

テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド併用療法を用いた対照試験では、40mg/12.5mg、80mg/12.5mg、80mg/25mgを投与した患者のうちカリウム≧1.4mEq/Lとなり、高カリウム血症となった者はいなかった。

ヒドロクロロチアジドは尿中カルシウム排泄量を減少させ、血清カルシウムの上昇を引き起こすことがある。

ヒドロクロロチアジドは耐糖能を変化させ、血清コレステロールおよびトリグリセリドレベルを上昇させる。

チアジド療法を受ける特定の患者では高尿酸血症を起こし、素早い痛風の発症を促進させることがある。 テルミサルタンは尿酸を減少させるため、テルミサルタンはヒドロクロロチアジドと併用することにより、利尿剤による高尿酸血症を抑制する。

過敏症

ヒドロクロロチアジド

ヒドロクロロチアジドに対する過敏症はアレルギー歴や気管支喘息の有無にかかわらず起こりうるが、アレルギー歴のある患者でより起こりやすい。

急性近視と二次閉塞隅角緑内障

スルホンアミド系のヒドロクロロチアジドは、異所性反応を起こし、急性一時近視や急性閉塞隅角緑内障を引き起こすことがあります。 急性閉塞隅角緑内障は、未治療の場合、永久的な視野喪失につながる可能性があります。 眼圧がコントロールできない場合は、速やかな内科的治療や外科的治療を検討する必要があります。 急性閉塞性緑内障発症の危険因子には、スルホンアミドまたはペニシリンアレルギーの既往が含まれる場合がある。

全身性エリテマトーデス

チアジド系利尿薬は全身性エリテマトーデスの悪化または活性化を引き起こすと報告されている。

リンパ節切除後の患者

リンパ節切除後の患者では、ヒドロクロロチアジドの降圧作用が増強される可能性がある。

患者相談情報

FDA承認の患者向け表示（PATIENT INFORMATION）を読むよう患者に勧める。

妊娠

妊娠中のMICARDIS HCTへの曝露の影響について妊娠適齢期の女性患者に助言すること。 妊娠を計画している女性には、治療の選択肢について説明してください。

症候性低血圧と失神

特に治療開始後数日間はふらつきが起こることがあるので、医療従事者に報告するよう患者に助言してください。 水分の摂取不足、過度の発汗、下痢、嘔吐により血圧が過度に低下し、ふらつきや失神の可能性があることを患者に説明し、失神が起こった場合には、医療従事者に連絡するよう助言してください。

急性近視および二次閉塞隅角緑内障

急性近視または二次閉塞隅角緑内障の症状が出た場合は、ミカルディスHCTを中止し、直ちに医師の診察を受けるよう患者に勧めてください。

非臨床毒性試験

発がん性、変異原性、生殖能障害

テルミサルタンとヒドロクロロチアジド

テルミサルタンの併用による発がん性、変異原性及び生殖能障害は検討されていない。

テルミサルタン

マウス及びラットに2年間食餌投与したところ、発がん性の所見は認められなかった。 マウス（1000mg/kg/day）及びラット（100mg/kg/day）に投与した最高用量は、amg/m²ベースで、それぞれテルミサルタンの最大推奨ヒト用量（MRHD）の約59倍及び13倍であった。 これらの同じ用量は、テルミサルタンのMRHD（80mg/日）を投与されたヒトの全身曝露量のそれぞれ> 100倍および> 25倍の平均曝露量をもたらすことが示されている。

遺伝毒性試験において、遺伝子レベルまたは染色体レベルでテルミサルタンの関連作用は認められなかった。 また、サルモネラ菌及び大腸菌を用いた細菌変異原性試験（Ames試験）、チャイニーズハムスターV79細胞を用いた遺伝子変異試験、ヒトリンパ球を用いた細胞遺伝学的試験及びマウス小核試験により、雌雄ラットの生殖能力に対する薬剤関連作用は認められなかった（mg/m基準、テルミサルタン MRHDの約13倍の最高用量、100mg/kg/日投与時）。 この投与量における全身曝露量（妊娠6日目のAUC）は、ヒトのMRHD（80mg/day）の平均全身曝露量の50倍以上であった。

ヒドロクロロチアジド

米国国家毒性プログラム（NTP）の支援のもとで実施されたマウスおよびラットの2年間の飼育試験では、雌マウス（約600mg/kg/日までの用量）および雄雌ラット（約100mg/kg/日までの用量）に発がん性の証拠を発見することはできませんでした。 しかし、NTPは、雄マウスにおける肝発癌性についての証拠を得られなかった。

ヒドロクロロチアジドは、Salmonella typhimuriumのTA 98、TA 100、TA 1535、TA 1537、TA 1538株のAmes変異原性試験及び染色体異常に関するCHO試験において、in vitroで遺伝毒性を示さなかった。 またはマウス生殖細胞染色体、チャイニーズハムスター骨髄染色体、ショウジョウバエ性連鎖劣性致死形質遺伝子を用いたin vivoアッセイで使用した。 また、invitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) assay、Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assay、Aspergillus nidulans non-disjunction assayでは陽性の結果が得られています。

ヒドロクロロチアジドは、マウス及びラットの交配前及び妊娠期間中、それぞれ最大100及び4mg/kgの用量で食事を通して曝露した試験において、いずれの性別でも生殖能力に悪影響を及ぼさなかった。

発達毒性

テルミサルタン/ヒドロクロロチアジドを3.2/1.0, 15/4.7, 50/15.6, 0/15.6 mg/kg/日の用量でラットの発達毒性試験が実施されました。 高用量の2つの組み合わせは、どちらかの薬物単独よりもダムに毒性（体重増加の著しい減少）があるように見えたが、発達中の胚への毒性の増加はなかったようである。 妊娠ラットに50mg/kg/日まで、妊娠ウサギに45mg/kg/日まで経口投与したところ、催奇形性は認められませんでした。 ウサギでは、45mg/kg/日（mg/m²基準でヒトの最大推奨用量80mgの約12倍）で母体毒性（体重増加および食物摂取量の減少）に関連した胚の致死が観察された。 ラットでは、妊娠後期及び授乳期に15 mg/kg/日（mg/m²換算でMRHDの約1.9倍）のテルミサルタン投与により、新生児に生存率低下、低出生体重、成熟遅延、体重増加減少等の母体毒性（体重増加、食物摂取量の減少）の有害作用が観察された。 テルミサルタンは、妊娠後期のラット胎児及びラット乳汁中に存在することが確認されています。 ラット及びウサギの発達毒性に関する無影響量（5mg/kg/日）は、テルミサルタンのMRHD（80mg/日）のmg/mベースでそれぞれ約0.64倍及び3.7倍である。

妊娠中のマウスおよびラットの主要器官形成期に、ヒドロクロロチアジドをそれぞれ3000mg/kg/日までの用量で投与した試験では、胎児への有害性の証拠は得られなかった。

チアジドは胎盤バリアを通過して臍帯血に現れる。 胎児または新生児の黄疸、血小板減少、およびおそらく成人に発生した他の副作用のリスクがあります。

特定集団における使用

妊娠

妊娠カテゴリーD

妊娠第2期及び第3期にレニン-アンジオテンシン系に作用する薬剤を使用すると、胎児の腎機能が低下して胎児及び新生児の病的状態と死亡率が上昇することがあります。 新生児の有害事象としては、頭蓋骨の低形成、無尿、低血圧、腎不全、死亡などが考えられる。 妊娠が判明した場合には、速やかにミカルディスHCTを中止してください。 これらの有害事象は、通常、妊娠第2期および第3期におけるこれらの薬剤の使用と関連しています。 妊娠第1期に降圧剤を使用した場合の胎児異常について検討したほとんどの疫学研究では、レニン-アンジオテンシン系に影響を与える薬剤と他の降圧剤とを区別していません。 妊娠中の母親の高血圧の適切な管理は、母親と胎児の両方にとって最適な結果を得るために重要である。

特定の患者に対してレニン・アンジオテンシン系に影響を与える薬剤による治療への適切な代替手段がない珍しいケースでは、胎児への潜在的リスクを母親に知らせ、羊膜内の環境を評価するために連続した超音波検査を行ってください。 羊水過多症が認められた場合、母体にとって救命と見なされない限り、ミカルディスHCTを中止してください。 妊娠週数に応じて胎児検査が適切な場合があります。 しかし、胎児が不可逆的な損傷を受けた後でないと、羊水過少症が現れない場合があることを患者および医師は知っておく必要があります。 ミカルディスHCTの子宮内投与歴のある乳児については、低血圧、乏尿、高カリウム血症について注意深く観察してください。 授乳中の乳児に悪影響を及ぼす可能性があるため、母親にとっての本剤の重要性を考慮し、授乳を中止するかthedrugを中止するかを決定してください。

小児用

小児患者におけるミカルディスHCTの安全性および有効性は確立していません。

子宮内でアンジオテンシンII受容体拮抗薬に曝露した既往を持つ乳児は、低血圧、小尿および高カリウム血症について注意深く観察する必要があります。 乏尿が発生した場合は、血圧と腎灌流をサポートする。

高齢者の使用

対照臨床試験（n=1017）において、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド投与患者の約20％は65歳以上、5％は75歳以上であった。 これらの患者では、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジドの有効性及び安全性について、若年者と比較して全体的な差は認められなかった。 他の臨床経験では、高齢者と若年者の反応の差は認められていないが、一部の高齢者の感受性が高いことは否定できない。 一般に、高齢者では、肝機能、腎機能または心機能の低下や他の薬物療法との併用の頻度が高いため、投与量の選択は慎重に行う必要があり、通常、投与範囲の下限から開始されます。5mgを併用すること。

テルミサルタン

テルミサルタンの大部分は胆汁分泌によって除去されるため、胆道閉鎖障害または肝不全のある患者では、クリアランスが減少し血中濃度が高くなると予想されます。

ヒドロクロロチアジド

体液・電解質バランスの軽微な変化は、肝機能障害または進行性肝疾患のある患者において肝性昏睡を誘発することがある。

腎障害のある患者における使用

重度の腎障害（CrCl30mL/min以下）を持つ患者におけるミカルディスHCTの安全性および有効性は確立していない。 重度の腎障害のある患者には、ミカルディスHCT錠は推奨されません。 軽度（CrCl 60～90 mL/min）または中等度（CrCl 30～60 mL/min）の腎障害のある患者においては、用量の調節は必要ありません

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