Abstract

古くから創傷治癒の治療薬として考えられてきたハチミツですが、このハチミツに含まれるメチルグリオキサールは、糖尿病性潰瘍の治癒における危険因子として知られています。 しかし、ハチミツを創傷治療に有効な医薬品として完全に認めるには、まだ十分な裏付けとなる強固な無作為化試験や実験データがない。 マヌカハニーは、他のハチミツと比較して治療上の利点があると主張されている。 最近、マヌカハニーの顕著な抗菌活性は、少なくとも部分的には反応性メチルグリオキサール（MG）に起因することが証明されている。 マヌカハニーに含まれるMGの濃度は、従来のハチミツの100倍にもなる。 MGは強力なタンパク質糖化物質であり、advanced glycation end products (AGEs)の重要な前駆体である。 MGとAGEsは、糖尿病性創傷治癒障害の病態に関与し、標的分子の構造と機能を変化させる可能性があります。 本コメンタリーでは、マヌカハニーに含まれるMGが、糖尿病患者の創傷治癒を遅らせる可能性があるとの懸念について述べています。 糖尿病性潰瘍の治癒における蜂蜜/由来MGの関与について完全に解明するためには、更なる詳細な研究が必要である。 我々は、このような人々におけるマヌカハニーの有効性と安全性を決定するために、無作為化比較試験を提唱する

1. はじめに

糖尿病の有病率は、世界中で急速に増加しています。 糖尿病性足潰瘍の発生は、患者のQOLにマイナスの影響を与える深刻な合併症です。 糖尿病と診断された人のうち、足潰瘍の有病率は4％～10％である。 足潰瘍の治療は長期的かつ集中的に行われるため、高いコストがかかります。 糖尿病性潰瘍の治療には、局所創傷治療法を含む様々なアプローチが開発されています。

創傷治療に広く使用されている現在の治療製品、例えば銀を含浸させたスルファジアジン銀、ヒドロゲル、ハイドロコロイド、アルギン酸ドレッシングは、細菌感染の制御に有用であると一般に受け入れられています。 創傷治療におけるイオン性銀の使用が増えるにつれて、細菌耐性の発達に関する懸念が生じました。 大腸菌、Enterobacter cloacae、Klebsiella pneumonie、Salmonella typhimurium、Acinetobacter baumaniなどの細菌ですでに銀耐性が記録されています。 蜂蜜、アロエベラ、クルクミンなどの天然物を導入する主な理由は、従来の創傷ケア用品と比較して低コストであること、抗菌剤耐性のリスクがないことである。 さらに、ウジ虫によるデブリードメント療法やファージ療法などの自然療法のいくつかは、治癒が困難な創傷の治療における有用性の可能性について最近見直されている。 伝統的な抗菌剤としての蜂蜜

歴史的に、蜂蜜は広範囲の創傷の治療に使用されてきた。 蜂蜜が抗菌剤、抗酸化剤、また親炎症と抗炎症の両方の効果を持つ免疫調整剤として作用することはよく知られている（図1）。 最近の研究では、創傷治癒に対する効果よりも、様々な種類のはちみつの抗菌活性に焦点が当てられている。 Leptospermum spp.の花から採れる蜂蜜（マヌカ）は、他の蜂蜜よりも治療上の利点があると主張されている 。 マヌカハニーは、過酸化物に起因するものではない、顕著な抗菌活性を示す。 マヌカハニーの顕著な抗菌活性は、含有するメチルグリオキサール(MG)に直接起因することが証明されている。 ニュージーランドとオーストラリアのこの特定の植物から得られた蜂蜜は、メディハニーを生み出しました-広く医療用蜂蜜として使用されています。 ジョージとカッティングは、130の臨床分離株のメディカルハニーに対する感受性を比較した。 彼らは、マヌカハニーが、多剤耐性株を含む広範囲の微生物に対して有効であることを実証した。 ごく最近の研究では、マヌカハニーは臨床分離されたカンピロバクター属菌に対して抗菌活性があることが報告されている。 MGと同様に、天然蜂蜜に含まれる過酸化水素、フラボノイド、芳香族酸もまた抗菌物質として作用する。

3. 慢性創傷の管理における蜂蜜使用の臨床的証拠

動物実験と2000人以上の参加者によるいくつかの無作為臨床試験の結果、蜂蜜が傷の治癒を促進できるという有力な証拠が示されました。 一方、報告された試験の質が可変であり、現在までの証拠は、軽度から中等度の表面的および部分的な厚さの火傷の治療としてのみ、蜂蜜をサポートしています。 最近の系統的レビューの著者は、他のタイプの傷のための臨床実践を導くために十分な証拠があると主張している。 Jullと共同研究者は、蜂蜜を含浸させたドレッシングは、通常のケアと比較して12週間で有意に静脈性潰瘍の治癒を改善しなかったことを立証した。 さらに、これらのドレッシング材は治癒までの時間、潰瘍面積の変化、感染症の発生率、QOLを有意に改善することはなかった。 一方、ごく最近の2つの臨床試験では、蜂蜜を用いた治療後の治癒期間と感染症の発生率が従来の治療と比較して減少することが示唆されており、この結果は臨床的に重要なものである . 上記2つの試験の主な制限は、含めるために募集した患者数が統計的有意性に到達するために不十分であったことである。 6試験（n = 701）は、慢性創傷の参加者を募集し、そのうちの3つは、下腿潰瘍の参加者を募集しました。 3つの試験すべてで、マヌカハニーのドレッシングが使用されました。 糖尿病の既往のある参加者は、2つの試験から除外された。

最近、ワグナーII型糖尿病性足潰瘍の治療において、非マヌカハニーとポビドンヨードが比較されました。 潰瘍の治癒は両群で有意差はなく、著者らは蜂蜜ドレッシングが糖尿病性足潰瘍の治療のための安全な代替ドレッシングを表すと推論している。 さらに、EddyとGideonsenは、脚の切断を避けるために、患者の踵と前足の糖尿病性潰瘍に普通の蜂蜜を適用したケースを報告した。

治癒に対する異なる蜂蜜の効果は、動物やヒトモデルのいずれにおいてもin vivoで比較されてはいない。 糖尿病性潰瘍の参加者を募集するランダム化比較臨床試験で、いくつかの種類の蜂蜜の有効性を比較することは興味深いことです。 それはスロバキアの森の蜂蜜は、in vitroで院内感染や皮膚病原体に対するマヌカハニーと同等の抗菌活性を持っていることが記載されている。 ハニー内のメチルグリオキサール濃度

MGと他のジカルボニルは、ワイン、ビール、パン、大豆や蜂蜜など食品や飲料の範囲内で識別されている。 マヌカハニーに含まれるMGは、花蜜に多く含まれるジヒドロキシアセトンの非酵素的な変換に由来しています。 新鮮なマヌカハニーには低濃度のMG（139-491 mg kg-1）が含まれているが、37℃での保存中にその含有量が増加した。 マルチフローラルのハチミツに含まれるMGのレベルは低く、0.4～5.4 mg kg-1 である。 2 つの研究において、マヌカハニーには 48～743 mg kg-1 と 189～835 mg-1 という高濃度の MG が含まれていることが報告されている。 このことから、150 mg kg-1 を超える濃度の MG が、マヌカハニーの特徴である抗菌作用に直接関与していることが示唆されています。 MGとAGEsの生物学的特性

MG、グリオキサール、3-デオキシグルコソンなどの1,2-ジカルボニル化合物は、細胞の代謝、グルコースの酸化、脂質の過酸化によって内因的に、あるいは食品や飲料中の炭水化物の劣化によって生成されます。 反応性の高いジカルボニルは、コラーゲンなどの長寿命タンパク質のリジン、アルギニン（Arg）、システイン残基を攻撃して不可逆的なAGEsを形成し、正常なコラーゲンマトリックスリモデリングの崩壊というコラーゲン病態の変化を引き起こした

AGEs は複雑かつ異種分子で、タンパク質架橋、ブラウン形成、蛍光を発生する . すべてのAGEsが同定されているわけではなく、その形成機構は未だ不明である。 AGEsは直接作用する場合と、細胞表面に存在する2種類のAGEs受容体を介して作用する場合がある。 MGによるコラーゲン中のArg残基の修飾は、慢性的な組織感染において線維化を促進するコラーゲンの分解障害における重要な因子である可能性がある。 興味深いことに、MGはコラーゲンの見かけの分子量を増加させ、これはコラーゲンの架橋の増加を示唆するものであった。 MGはまた、多くの重要な免疫学的タンパク質や酵素の構造や機能を変化させ、末梢血免疫細胞応答の効率を低下させる。 ラットにMGを投与すると、皮膚血管に深刻な陰性変化が生じ、微小循環の障害による末梢血流量の減少が示唆された。 さらに、MG投与ラットの潰瘍では、末梢から活発に移動する細胞が得られないことが観察された。

早期通過ヒト皮膚線維芽細胞を400 MのMGで処理すると、老化が促進され、老化表現型が出現する。

MGは、その濃度が高い部位では、タンパク質、リポタンパク質、DNAに付加体を形成することができるので、糖尿病におけるMGの障害の範囲は膨大である。 また、MGの糖化が糖尿病と感染症感受性を結びつける可能性が示唆されている。 MGによる免疫障害は、高血糖と糖尿病に関連する感染症リスクとの間に関連性を与えるかもしれない。

最近の実験研究のデータから、MGだけでなくAGEsも糖尿病創傷治癒障害の病因に関与しており、免疫に対して別の影響を与えるかもしれないことが示された。 AGEsの蓄積の増加は、その受容体の発現とともに、糖尿病性粥腫病変の形成に関連し、その不安定化を誘発し、虚血誘発性新生血管形成と側副血行の形成を損ない、血管外マトリックスを拡大し、血管内皮亜酸化窒素合成酵素の発現を阻害している・

細胞外マトリックスにおけるAGEs蓄積により異常なクロスリンクが起こり、結果として、血管弾性を減少させる。 また、高グルコース条件下では、AGEsの蓄積によりケラチノサイトの移動が阻害されることが示されている 。 糖尿病では、AGEsは好中球の活性を高め、細胞の生物学的挙動を変化させ、慢性炎症を引き起こす主な原因の1つである可能性がある。 AGEsが受容体と相互作用し、腫瘍壊死因子αなどの炎症性メディエーターが放出され、創傷治癒を妨げる破壊的なマトリックスメタロプロテアーゼが生成されると、持続的な炎症反応が引き起こされる。 さらに、Goovaらは、AGEsの受容体をブロックすることは、糖尿病マウスの傷の治癒障害を回復することを実証している。 結論

多くの無作為化臨床試験は、医療グレードの蜂蜜は創傷治癒を促進することを示唆しているが、それらのほとんどは、慢性下肢潰瘍の糖尿病患者を含まない、臨床試験のほぼ4分の3は急性傷、特に熱傷に蜂蜜の使用に焦点を当てている。 一般的に、糖尿病性足部疾患における組織損傷の修復には、いくつかの病態生理学的メカニズムが伴います。 マヌカハニーはMGを多く含むため、糖尿病患者は創傷内の細胞や成分に対するMGの直接的な悪影響、または創傷治癒過程を損なう可能性のあるAGEsの間接的形成のいずれかによって危険にさらされるかもしれないと推測しています。 しかし、MGは糖尿病性潰瘍に有害な影響を与える可能性がある。 糖尿病性潰瘍の治療におけるハチミツ由来のMGの効果を十分に解明するためには、さらなる研究が必要である。 さらに、糖尿病性潰瘍の治療において、MGの含有量の異なる蜂蜜を無作為化比較臨床試験にかけるべきである。