Angiosarcoma morphological spectrum include vasoformative features and high-nuclear grade cytology.血管腫の形態的特徴には、血管腫の形態的特徴が含まれる。 出血性背景でオープンクロマチンと顕著な核小体を有するもの（a）と、血管チャネル形成を欠き、上皮細胞（b）または紡錘細胞（c）のいずれかの優勢な表現型を示す未分化組織型とがある。 放射線照射後の非定型血管病変（AVL）（d）と放射線誘発乳房血管肉腫（e）の比較図。 MYC遺伝子異常のFISHは非常に有用で，放射線誘発血管肉腫（f）ではFLT4（緑色プローブ）とともに高度のMYC増幅が認められるが，AVLでは認められない（図らずも）。 頭頚部血管肉腫（頭皮、日光照射）：鮮明なリンパ球浸潤により不明瞭な血管増殖を示す（g）；原発性乳房血管肉腫（Rosen 3層システムによるグレードI/III）：脂肪内に浸潤性増殖を示し（h）、細胞学的異型は軽度（i）であった。

血管肉腫は典型的な血管マーカーを発現している。 23, 24, 25, 26 感度と特異度に差があるため、抗体のパネルを使用する必要があります。一部の血管肉腫は上皮抗原（EMA、Cam5.2、AE1/3）を共発現し、この事実は癌腫と区別する上で考慮すべきものです。 カポジ肉腫ヘルペスウイルスに対する免疫染色は陰性である。

Genetics

遺伝子発現プロファイルにより、血管肉腫は他の肉腫型と比較して、TIE1、KDR、TEKおよびFLT1などの血管特異的受容体チロシンキナーゼの明確な発現上昇を示す27。 腫瘍のサブセット（10％）でKDR変異（VEGFR2をコードする）が同定され、これは放射線被曝に関係なくKDRタンパク質の強い発現と乳房の解剖学的位置と相関していた。27 ホットスポット変異はKDRの細胞外、膜貫通、キナーゼドメインに分散していた。 27

さらに、8q24上の高レベルのMYC増幅は、放射線誘発性およびリンパ浮腫関連血管肉腫の一貫した特徴である28, 29 5q35上のFLT4（VEGFR3をコードする）の共増幅は、二次性血管肉腫の25％で検出される。 MYCとFLT4の遺伝子異常は、これまで放射線に関連した非定型血管病変では報告されておらず、困難な症例では強力な分子的あるいは免疫組織化学的検査となりうる（図3d-f）29、30、31。 32 我々の経験では、 血管肉腫の表現型を示さない放射線誘発肉腫では、 MYCの増幅は検出されなかった。 最近では、MYC はその直接の標的の一つである miR-17-92 クラスターをアップレギュレートすることにより、腫瘍の血管新生に大きく関与していることも示唆されています33, 34。 miR-17-92クラスターの予測される標的は、血管新生の強力な内因性阻害剤をコードするトロンボスポンジン-1（THBS1）と、血管新生と転移の進行に関わる細胞外マトリックス関連分子をコードする結合組織成長因子（CTGF）である34。 実際、MYC増幅のある血管肉腫では、MYC増幅のない血管肉腫や他の血管病変と比較して、miR-17-92クラスターの顕著な発現上昇が認められます32。 このように、MYC増幅は、miR-17–92クラスターのアップレギュレーションを通じて、血管肉腫の血管新生の表現型に重要な役割を持ち、その結果、血管新生の強力な内因性阻害因子であるトロンボスポンジン-1（THBS1）をダウンレギュレーションする32。

複雑なゲノミクスを持つ他の肉腫とは対照的に、血管肉腫はp53およびPIK3CA/AKT/mTOR経路において非常に低いレベルの変化を示している。 具体的には，原発性および二次性の両方を含む血管肉腫の大規模なサンプルシリーズにおいて，PTENの変化は確認されなかった35。さらに，腫瘍の49%において免疫組織化学的にP53が過剰発現しているにもかかわらず，p53変異はわずか4%で検出されただけであった。 驚くべきことに、P53タンパク質の過剰発現は、無病生存率の低下と相関していた。 リン酸化リボソームタンパク質S6キナーゼ（p-S6K）および／またはリン酸化真核翻訳開始因子4E結合タンパク質1（4E-BP1）の過剰発現が患者の42％に認められ、PIK3CA／AKT／mTOR経路が頻繁に活性化されていることが示唆された35。 BRAFやNRASのホットスポット変異は検出されなかった。

部位別病理所見および遺伝子所見

Head and Neck Angiosarcomaは最もよくみられるサブセットで、高齢者の頭皮の日光にさらされた皮膚に好発する。 その形態学的外観は、所見を不明瞭にする重篤なリンパ球浸潤を伴うことが多いため、他の部位とはいくぶん異なっている（図3g）。 この病変は、典型的には、細胞質は乏しく、小さいが高色素の核を持つ比較的均一な細胞によって裏打ちされた、まぎらわしいが高度に浸潤した血管増殖から構成されています。 細胞学的な悪性腫瘍の微妙な特徴と密集した炎症性浸潤のために、血管肉腫の明白な診断にはコア生検の繰り返しが必要となることがある。

原発性乳房血管肉腫は、若年女性（人生の3～4年目にピーク）に発生し、乳房実質の深部に存在するユニークなサブタイプである。 病変は，扁平で比較的淡泊な内皮細胞に裏打ちされた小～中サイズの血管溝からなり，かなり分化していることが少なくない（図3h，i）。 血管腫を彷彿とさせる形態もあり、小さなコア生検では明確な区別がつかない場合もある。 最も重要な鑑別要因は乳房実質内のびまん性浸潤性増殖パターンであり、より大きな生検／ランペクトミーで良性血管新生物を除外するのに役立つ。 原発性乳房血管肉腫は、組織学的悪性度分類（血管形成の程度と細胞学的異型性に基づく3段階の悪性度分類）が予後と相関することが示されている唯一のサブタイプでもある36、37。しかしこの概念は、最近Nascimentoら38によって否定されており、組織学的悪性度と生存率との相関はないことが判明している。 血管肉腫のこのサブセットにおける組織学的悪性度の役割を解明するためには、単一施設で均質に治療された患者を含むより大規模な研究が必要である。 27

放射線誘発性およびリンパ浮腫関連血管肉腫は、皮膚病変であり、放射線照射野（主に乳癌に対する放射線療法）または慢性リンパ浮腫（主に乳癌に続発）に曝される部位に発生する。 患者は通常、皮膚上の多発性、境界のはっきりしない出血性プラークまたは固い結節を呈する。 顕微鏡的には、病変は真皮を侵し、局所進行例ではその下の軟組織および/または残存乳腺実質に進展する。 腫瘍は、浸潤性増殖および様々な程度の血管形成の特徴を有する。 多くの場合、腫瘍は主に固形パターンを示し、よく形成された血管チャネルはより局所的な所見である。 病変細胞は円形から上皮化し、細胞境界は不明瞭で、乏しい両親媒性の細胞質および拡大した核は、高密度の高色素性または小胞性クロマチンと顕著な核小体を有しています。 リンパ浮腫関連血管肉腫（Stewart-Treves症候群）の形態は、放射線関連疾患について上に述べた特徴を非常によく再現している。 このグループの血管肉腫のほとんど（>90%）は、高レベルのMYC増幅を示し、約25%ではFLT4（VEGFR3をコードする）の共増幅を示し、FISHにより容易に検出できる。29

Prognostic Factors

軟組織血管肉腫は腫瘍関連死亡率の高い侵攻性悪性疾患である。 予後不良と関連する特徴としては、高齢、後腹膜の位置、大きなサイズ、高いKi-67値などが挙げられる。