the mammalian cardiovascular system is series of conduits arranged in parallel and in series. それぞれの回路を通る血流は、標的臓器の灌流圧と血管運動緊張によって決定される。 一般に，血管運動緊張は自律神経機構によって調節される局所的なメカニズムによって制御され，灌流圧を制御している。 本稿では、筋原性および代謝性の自己調節、流量媒介性および伝導性反応、および血流の局所制御における赤血球の役割について述べる。

血流の局所調節の部位は、細動脈およびフィード動脈のレベルである。 全身血管系のさまざまな血管における系統的なマイクロパンクチャー測定（12）で示されたように、最大の圧力損失は、導管動脈と毛細血管の間で生じる（Fig.1）。 つまり、血流に対する抵抗が最も大きいのは、細動脈である。 血管を流れる血液は、Poiseuilleの法則に従って、次のように物理的な力によって支配されている：血流 = ΔPπr4/8ηl, ΔPは血管を横切る圧力勾配、rは血管半径、ηは粘性、lは血管長である。 半径の4乗であるため、血管径のわずかな変化が血流に大きな影響を与えることがある。 例えば、半径が50%増加すると血流は406%増加し、半径が50%減少すると血流は94%減少する。

Fig.1.9637>

血管壁における複数の細胞タイプが血管運動調律に影響を与えることを認識することは重要である。 外側の外膜層は血管周囲の神経と細胞外マトリックスからなり、このマトリックスには血管平滑筋の機能に重要な役割を果たすことが現在発見されつつあるタンパク質が含まれている。 中層には血管平滑筋細胞があり、血管内腔に垂直に配向しているため（図2）、円周方向に力を発揮するような位置にある。 内弾性薄板が平滑筋層と内皮を隔てている。 血管の内層は、血流に伴うせん断力を感知するために縦方向に配向した内皮細胞からなる（図3）。

Fig.2.F9764>

Fig.3.1A cremaster muscle由来の動脈血管縦断面の共焦点画像。 血管壁における内皮細胞（EC）の縦方向への配向は、SMCの円周方向への配向と対照的である。 側縁に見える細い繊維は外膜の一部である。 加圧した動静脈をAlexa fluor 633 hydrazide（赤）でECMを、Yo-Pro（propridium iodide、緑）でECとSMCを可視化してインキュベートした。

自動調節

血流の局所制御は、ほとんどの生理学のテキストで血流自動調節という見出しで扱われている。 この用語は、血圧の急激な変化に直面して一定の血流を維持しようとする筋原性および代謝機構の両方を説明するために使用することができる。 Fig.4の図は、急激な血圧の低下により、最初に血流が減少し（Poiseuilleの法則による）、その後拡張し、血流がベースラインの血流に戻るという自己調節行動（18）である。 血流の回復は、代謝物の蓄積または筋原性機序によって引き起こされる可能性がある。 同様に、血圧の急な上昇は、最初の血流増加をもたらし、その後、代謝産物の洗浄または筋原性メカニズムによって引き起こされる可能性のある収縮が起こる。

Fig. (+)、開始時の圧力と血流、○、課された圧力変化直後の流量、●、持続的な圧力変化後1-3分後に到達した安定した流量値。

筋原性自己調節

典型的なin vitroの筋原性曲線を図5に示す。 この腎動脈では、管腔内圧力が25から150mmHgまで段階的に上昇すると、血管内径が段階的に減少する(17)。 これは内皮や血管周囲の神経に依存しない能動的な過程である。 浴中のCa2+を除去すると、同じ圧力条件下で動静脈は受動的に拡張する。 筋原性血管収縮は、以下のような一連の過程を経ている(13)。

1. 内圧の上昇

2. ストレッチによる平滑筋の脱分極

3. 電位依存性Ca2+チャネルの開口

4.グローバルCa2+濃度上昇

5.ストレッチによる平滑筋の脱分極

6.平滑筋は平滑筋と同じ電位依存性Ca2+チャネルを持つ。 ミオシン軽鎖のリン酸化

Fig.5.Myogenic response curve.図5. マウス葉間動脈（n＝9）は、Ca2+含有生理食塩水（PSS）中の管腔内圧力上昇に対して能動的に収縮し、Ca2+を含まないPSS中の管腔内圧力上昇に対しては受動的に拡張する。 数値は平均値±SD。 #P < 0.05 vs. 25 mmHg; *P < 0.05 vs. Ca2+なしPSS.

管腔内圧力の上昇の伝達機構は、現在活発に研究されているテーマである。 1つの可能性は、平滑筋膜の機械感受性イオンチャネルの活性化である。 その一例を図6に示す。孔を形成するタンパク質は、細胞の外側では細胞外マトリックスに、内側では細胞骨格に繋留されている。 細胞外マトリックスに機械的な力が加わると孔が変化し、Na+やCa2+の流入が可能になる（10）。

Fig. 6.Proposed vascular mechanosensor model.Fig. 上皮性Na+チャネル（ENaC）及び／又は酸感受性イオンチャネル（ASIC）タンパク質は、メカノトランスデューサーのイオン伝達の中心を形成している。 これらのタンパク質は、まだ同定されていない関連するリンクタンパク質によってECMと細胞骨格に固定されている。 ひずみなどの機械的刺激が加わると、チャネルの活性がゲートされ、Na+/Ca2+の流入が可能になる。

筋原性反応性の2つの重要な側面が強調されるべきです。 第一は、反応の時間経過である。 図7の骨格筋細動脈からのデータに示すように、圧力の急性増加の後、機械的に誘導された直径の増加があった。 直径がベースラインレベルに戻るまでほぼ1分かかり、直径が新しい小さい直径で安定するまでに数分かかった(30)。 第二に、反応の大きさが臓器の異なる細動脈間で異なることである(9)。 図8は脳と骨格筋の筋原性反応を比較したものである。 特に注目すべきは、この2つの血管タイプにおける膜電位と筋緊張の程度との関係の劇的な違いである（20）。 数値は平均値±SE；n=7血管。 *P < 0.05.

Fig.8.A: 脳血管（▴、Knotらより再掲）と骨格筋細動脈（■）のデータの比較は、骨格筋細動脈の圧力-膜電位（Em）の関係が上方にシフトしており、データセット間の最大の違いは80mmHg以下の圧力で顕著であることを示している。 B: この圧力以上では、脳血管は骨格筋細動脈と比較して筋収縮が少ない。 両血管セットとも、各圧力における受動直径に対する能動緊張をプロットしていることに注意。 括弧内の数値は管腔内圧力（mmHg）を示す。

Metabolic Autoregulation

1世紀以上にわたって、代謝自動調節を研究するために、反応性充血と活性充血という二つの異なる課題が使用されてきた。 反応性充血は血流閉塞に対する血流反応であり、一方、活動性充血は組織の代謝活性の上昇に対する血流反応である。 反応性充血の一例をFig.9に示す。 上腕二頭筋に巻いた血圧計をさまざまな時間、収縮期上方レベルまで膨張させた。 カフからの圧力解放後、上腕動脈血流反応を超音波ドップラー法で測定した。 Fig.9に示すように、血流のピーク増加は閉塞の持続時間に関連していた(8)。 このことは、虚血組織が代謝物を産生・蓄積していることと矛盾しないが、肝心の代謝物が何であるかはまだ不明である。 しかし、この拡張は実質的な組織がない単離された血管でも起こりうるので、代謝的な要因だけに起因するものではないことに注意しなければならない。 KollerとBagi (19)は、単離されたグラシリス筋の細動脈を閉塞すると、反応性充血に似た直径の変化を引き起こすことを観察した(Fig. 10)。 2503>

Fig. 9.ヒト前腕部におけるさまざまな時間の閉塞解除後の反応性充血(n=10).筋原性制御機構が30秒までの閉塞に対して支配的役割を果たすことが示唆されている。 上腕血流はドップラー超音波で連続的に測定された。 前腕の虚血は、上腕二頭筋の周囲に血圧計のカフを膨張させることによって生じたものである。

活動的な充血は、代謝活動の上昇に反応して、あらゆる組織で観察されることがあります。 これは代謝活性の変化が劇的である骨格筋の最も顕著な特徴である。 Fig.11に示すように、ランニング速度の増加によって収縮活性が徐々に増加すると、血流が段階的に上昇する(21)。 血流の微小球測定は、異なる筋間の血流の変動を決定することができるが、血流の微小球測定で評価できないのは、運動開始時に骨格筋の血流がいかに速く増加するかということである。 図12に示すように、血流は1回の収縮後、最初の1秒間で増加することがある(6)! この血流増加の少なくとも一部は、収縮時の筋内圧の上昇により生じる血管壁の機械的圧迫によるものである(7) (Fig. 13)。 このように、運動中の血流量を増加させる要因は、血流量の増加を維持する要因とは異なる可能性がある。 血流とO2消費量の間に線形関係があることはよく知られているが（5）（図14）、O2消費量の変化と血流の変化との関連は謎のままである。 血管拡張薬が代謝性血管拡張に関与していると認められるためには、少なくとも4つの要件が必要である。

1.

2. 物質は実質的な組織によって作り出され、抵抗血管にアクセスできなければなりません。

3. 間質中の物質の濃度は血流の増加に比例する必要があります。

4.物質の生成や血管壁との相互作用を阻害すると血流が減少するはずである。

Fig. 11.The Average leg muscle blood flow before (0 m/min) and during treadmill exercise at progressively increasing speed. GR、グラシリス；P、足底筋；S、ヒラメ筋；GM、腓腹筋混在；TA、前脛骨筋；GW、腓腹筋白筋。

Fig.12.1589>

Fig.13.8015>

調査された物質は、まさに洗濯物リストである(6)。 最も強い証拠があるのはK+である。 筋収縮の際、K+は電位依存性K+チャネルを介して筋繊維から急速に拡散し、その結果、血管を取り巻く間質液中のK+濃度が上昇する（図15）(14)。 K+の濃度が速やかに上昇することから、このイオンは、これまで研究された中で唯一の筋由来の血管拡張物質であり、収縮による初期の血流反応を説明できる可能性がある。 骨格筋の細動脈は、筋間質で観察されるK+濃度の生理的範囲において、用量に応じた拡張を示す（図16）(23)。 最も重要なことは、骨格筋からのK+の放出を抑制すると、収縮期の初期に観察される拡張が減衰することが最近示されたことである(図17) (1)

Fig.1,5,10,20秒間の等尺性四肢収縮によって誘発されるネコ腓腹筋の細胞外K+濃度の変化。

Fig.17.Effect of 3 × 10-4 M 3,4-diaminopyrindine (DAP; a voltage-gated K+ channel antagonist) on the change in diameter at 4 s across all stimulus frequencies tested.Fig.17 は、テストしたすべての刺激周波数において、4秒間の直径の変化に及ぼす、3 × 10-4 M 3,4-diaminopyrindine の効果を示している。 *コントロールの直径変化はDAP存在下での直径変化と有意に異なった（P < 0.01）。

流れによる反応

早くも1933年に、血管拡張剤の注入が、血管拡張剤にさらされない上流部分の血管拡張をもたらすことが証明された(24)。 その後の研究で、血流の増加によるシアストレスの増加を内皮細胞が感知し、可溶性メディエーターを隣接する平滑筋細胞に放出することにより血管拡張をもたらすことが示された（Fig.18）。 血流を介した拡張の大きさは、臓器や血管の大きさが異なれば、血管の種類によって異なる。 図19は、ヒラメ筋の1A細動脈よりも腓腹筋の1A細動脈でより大きな拡張が起こることを示している(27)。 流量を介した拡張の大きさの観察された差が、2つの筋肉群の異種の代謝プロファイルに起因するかどうかは不明である。 図19は、流量の増加によって誘発される拡張の時間経過も示している。 低速の反応はヒラメ筋の細動脈で特に顕著であり、そこでは流量の増加の開始後30秒で最小の拡張が観察された。 反応の遅い時間経過は、ヒトの導管動脈でも容易に観察される（Fig.20）(22)。 前腕（下流）閉塞解除後、シアストレス（主に血流速度の関数）は早期にピークに達し、直径のピークは約40秒遅れてゆっくり進行する。 また、拡張の大きさは骨格筋の細動脈が30～60％であるのに対し、約6％であり（図19）、血管の大きさが流れを介した拡張の大きさに影響を与えることが強調された。 ECに作用するせん断力により一酸化窒素（NO）、プロスタサイクリン、EDHFが放出され、血管平滑筋の弛緩を引き起こす。 NOS, NO synthase; PLA2, phospholipase A2; COX, cyclooxygenase; PGIS, prostacyclin synthase; P450, cytochrome P-450; AC, adenyl cyclase.

Fig. 20.せん断速度刺激と上腕動脈拡張反応の平均経時的な変化。 実線、8人の被験者にわたる平均的なせん断速度刺激；破線、8人の被験者にわたる離散的な時点で測定された直径の最良適合の平均線。

Conducted Responses

Conducted vasomotor responses (propagated responsesとしても知られている) は、血管ネットワーク内の血流の分布を調整するものである。 ギャップ結合を介したシグナルの電気的な広がりが、血管壁に沿ったシグナルの主要な様式であるように見えるが、それは唯一の様式ではないかもしれない。 実験的には、この原理は、血管壁の離散的な地点に少量の化学物質をマイクロインジェクションまたはマイクロイオントフォレーシスし、上流方向の別の地点で血管径を観察することで実証されている(25)。 血管拡張と血管収縮の両方が血管壁に沿って行われることがある。 図21は、血管壁にアセチルコリンを作用させると、内皮細胞と平滑筋細胞の双方に過分極が起こり、局所的な拡張が起こることを示している。 530μm離れた伝導部位の拡張に加え、内皮細胞、平滑筋細胞の両方で過分極が観察された。 血管壁にノルエピネフリンを作用させると（図22）、平滑筋の脱分極が始まり、内皮細胞では局所部位でも伝導部位でも膜電位に変化はなかった。 したがって、これらの実験は伝導反応のシグナルが内皮細胞に沿うか、平滑筋細胞に沿うか、あるいはその両方であることを示している（29）。

伝導性反応は単なる実験室の好奇心なのだろうか？ このメカニズムの機能的な重要性を評価するには、伝導性反応をなくすと、何らかの生理的なチャレンジに対する正常な血流反応が損なわれることを証明する必要がある。 2つの研究室からの実験により、伝導性反応は活動的な充血の完全な発現に不可欠であることが示された。 高浸透圧スクロース(2)あるいは内皮細胞の光色素損傷(26)によって伝導性反応を遮断すると（図23）、筋収縮に対する直径変化が事実上消失した。 これらの結果は伝導性血管拡張の機能的重要性を示している。

赤血球

近年提唱されている興味深い仮説は、脱酸素時に血管拡張物質を放出することにより、赤血球が自身の分布を制御する可能性があるというものである。 これは理論的には代謝要求の時間的変化に対応して微小血管の灌流を調節することになる。 ヘモグロビンの脱飽和と放出が相関する物質のひとつにATPがある。 BergfeldとForrester（3）は、短時間の低酸素への曝露に反応して、ヒト赤血球からATPが放出されることを最初に示した。 ATPの増加はPo2よりも還元ヘモグロビンの割合と密接な相関があったことから、ATPの放出はヘモグロビン分子と関係がある可能性が示唆された（図24）(15)。 Ellsworthら(11)が述べたモデルをFig.25に絵図的に示す。 脱酸素により、Gタンパク質、アデニルシクラーゼ、CFTRに関連したプロセスを通じて、赤血球からATPが放出される。 ATPは内皮のP2Yレセプターに作用し、セカンドメッセンジャーを放出して平滑筋を弛緩させる。 類似のパラダイムがStamlerらによって一酸化窒素（NO）に対して提唱されている（28）。 ヘモグロビンと結合したNOはニトロソヘモグロビンとして、脱酸素の際に放出される。 これは平滑筋細胞のグアニル酸シクラーゼを直接活性化することにより血管拡張をもたらす。 したがって、血流の局所的な制御には、赤血球から放出される物質（ATPまたはNO）が関与している可能性がある。 2503>

Fig.25.7640>

これらの局所制御機構はすべて統合されて、組織の必要を満たすために適切な血流を供給しているのです。 JasperseとLaughlinが強調したように（16）、それぞれの相対的な重要性は血管樹に沿って変化する。 この原理を図26に模式的に示す。 例えば、筋原性反応と代謝反応は最も小さな細動脈で最も大きく、一方、流量を介した拡張は小さな細動脈よりも大きな細動脈でより重要である。 先に示したように、これらの局所制御機構は時間経過に関して、また組織間で異なることも念頭に置くべきである。

まとめ

局所動脈血管径は臓器血流と全身血圧に影響を与える。 血管壁のすべての細胞型が血管径に影響を与える可能性がある。 局所制御機構（筋原性、代謝性、流動性、伝導性反応を含む）の影響は、経時的、組織間、血管世代間で異なる

金銭的、その他の利益相反は、著者によって宣言されていない

。

.