Targeting JAK

Janusキナーゼ（JAK）阻害剤は経口薬として投与できる400 Da程度の低分子である。 また、細胞内に到達しやすく、細胞内シグナル伝達分子を直接阻害する（Jegatheeswaran et al.、2019）。 JAK阻害剤によって標的が異なる。 TofacitinibはJAK1-JAK3、BaricitinibはJAK1およびJAK2、UpadacitinibおよびFilgotinibはJAK1、PepficitinibはJAK3およびJAK1、DecernotinibはJAK3がターゲットです（Jegatheeswaran et al.、2019年）。 第IIb相および第III相臨床試験の結果から、RA患者におけるトファシチニブ（5および10 mg×2回/日）の有意な臨床的有効性と安全性が示されました（田中ら、2015、van der Heijdeら、2013、Leeら、2014）。 プラセボおよびMTXと比較した場合、2つのTofacitinib治療群のいずれにおいても、ACR20、ACR50およびACR70の奏効率が有意に高いことが確認されました。 また、一部の参加者は、両用量の試験において、DAS28（CRP）< 3.2、臨床的寛解DAS28（CRP）< 2.6と低い疾患活動性を達成しました。 さらに、TofacitinibとMTXの併用療法はアダリムマブとMTXの併用療法に対して非劣性でしたが、Tofacitinib単剤療法は治療期間6カ月および12カ月で非劣性でした（田中ら、2015年）。 第III相ORAL Scan RCTでは、MTXに効果不十分な活動性RA患者（MTX-IR）を対象に、Tofacitinibの奏効持続性（臨床効果、構造進行、安全性を含む）が評価された。 その結果、終了したRCTの24カ月目までの有効性と安全性のアウトカムが示された（van der Heijde et al., 2019）＜7949＞＜5336＞バリシチニブはJAK1およびJAK2を選択的に標的としている。 第IIb相および第III相試験において、バリシチニブ2mgおよび4mgの両用量でより高いACR20、50および70が達成され、バリシチニブの有効性が示された（van der Heijde et al.、2019；Genovese et al.、2016a；Keystone et al.、2015）。 低疾患活動性（DAS28 < 3.2）および寛解（DAS < 2.6）も明らかで、4 mg投与は迅速かつ有意な臨床転帰に示されるように最大の有効性を達成しました。 さらに、MTX無効のRA患者において、バリシチニブ＋MTXの有効性はアダリムマブ＋MTXを上回った（Fleischmannら、2017年）。 2018年6月に、1種類以上の抗腫瘍壊死因子薬（TNFis）に対して効果不十分な中等度から重度の活動性のRA患者の治療薬として承認された。”7949″＜5336＞JAK1阻害剤ウパダシチニブは、JAK-2またはJAK-3に代わってJAK-1を標的とし大きな効力が得られるように設計されています。 MTXのバックグラウンドは安定しているが、MTXに対する反応が不十分な人において、ウパダシチニブはACR20、ACR50、ACR70、DAS28CRPで顕著な臨床効果を示した（Genovese et al.，2016b）。 ウパダシチニブの第IIb相用量設定試験（最大18mg 1日2回）では、抗TNF生物学的製剤に抵抗性のRA患者において用量依存的に改善し、バリシチニブやトファシチニブなどの他のJAK阻害剤と同等の効果を示した（Kremer et al.、2016年）。 第IIb相および第III相試験において、ウパダシチニブ（15および30 mg 1日投与）は、DMARDSおよび以前の生物学的製剤に対する反応が不十分なRA患者において、ACR20、ACR50、ACR70およびDAS28CRPスコアに著しい改善を示した（Genoveseほか、2016b、2018a；Burmesterほか、2018年）。 さらに、第III相臨床試験の追跡調査では、MTXに不耐性を示すRA患者に対して、MTXを併用せずにウパダシチニブ単剤療法（1日15mgまたは30mg）に切り替えた場合、これまでのMTX用量を継続した場合と比較して、臨床適応や症状において幅広い有効性が認められた（Smolen et al, 2019）＜7949＞＜5336＞FilgotinibはJAK1阻害剤であります。 研究により、200mgがFilgotinibの1日の最大薬力学的反応量であることが示されており、それにより、現在DARWIN第IIb相試験では50から200mgまでのFilgotinibの1日投与量が採用されている（Namourら、2015年）。 第IIb相用量設定試験において、MTXに対する反応が不十分なRA患者におけるMTXへのアドオン治療として、50、100または200mgのFilgotinibは、24週目までRAの徴候および症状に対して明らかに用量依存的かつ持続的に効果を示した（Westhovensら、2017年）。 フィルゴチニブの別の第IIb相試験では、100mg×2回/日投与が最も有意な結果を示し、用量依存的な結果が得られています。 フィルゴチニブの単剤投与により、12週目にすべての用量でより高いACR20/50が認められ、24週目でも維持された（Vanhoutteら、2017年、Kavanaughら、2017年）。 これらの試験において、FilgotinibはRA状態の改善の迅速な発現に関連するだけでなく、24週間の治療期間中により良い患者報告アウトカム（PRO）と健康関連QOL（HRQoL）を達成できる（Genoveseら、2018b）＜7949＞＜5336＞ペフィチニブはJAK1およびJAK3に対してより選択性があり、JAK2にはほとんど効力はないとされています。 第IIb相試験では、RAでありながら複数のDMARDsに抵抗性を示す患者に、それぞれ25、50、100または150 mgを1日1回投与し、制限付きDMARDsを投与したところ、12週目に用量依存的にACR20の割合を示した（Genoveseら、2017）。 そして、ペフィシチニブ（100～150mg）単剤療法は、MTX-IR患者において12週目にACR20、50およびDAS28スコアの用量で臨床効果を示した（Vanhoutteら、2017；Takeuchiら、2016）。 DMARD-IRおよびMTX-IRのRA患者では、統計的有意差はないものの、より高いACR割合が認められた（Kivitzら、2017年）。 そこで、ペフィシチニブは、MTXや他のDMARDsに十分な反応を示さない、あるいは忍容性のない中等度から重度の活動性のRA患者の治療に推奨されます。 デセルノチニブは、JAK3を選択的に標的としています。 第II/IIb相試験において、Decernotinib（50-150mg×2回/日）単剤療法は、DMARDが無効な患者において、プラセボと比較してACR20/50/70およびDAS28スコアに有意な効果が認められました（Fleischmann et al, 2015）。 さらに、無作為化比較第II/IIb相試験において、DecernotinibとMTXとの併用療法においても臨床的有効性と安全性が確認されています（Genovese et al.，2016c）。 後の第IIb相ランダム化多施設共同試験では、初期の関節病変の評価にMRIが採用された。 デセルノチニブ（100、150、200 mg q.d.または100 mg b.i.d.）を所定の安定したDMARDsと併用すると、単一のDMARDに反応しないRA患者においてMRIで評価した滑膜炎および骨炎が減少し、ACR20/50/70、DAS28スコアおよびRA MRIスコアリングシステムにおいて用量依存的に反応が見られた（Genoveseら、2016d）

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