Hepatitis B vaccination timing: results from demographic health surveys in 47 countries
Aparna Schweitzer a, Manas K Akmatov a & Gérard Krause a
a. All rights reserved copyright © 2008-2013 B型肝炎の予防接種に関する世界保健機関(WHO). Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), Inhoffenstraße 7, Brunswick 38124, Germany.
Correspondence to Aparna Schweitzer (email: ).
(Submitted: 09 June 2016 – Revised version received: 25 October 2016 – Accepted: 28 November 2016 – Published online: 26 January 2017.)
Bulletin of the World Health Organization 2017;95:199-209G. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.16.178822
はじめに
慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染は、世界規模の疾病負荷に大きく寄与し続けている1、2。 慢性HBVの発症リスクは、感染時の年齢に反比例しています。3,4 HBVの感染を防ぐには、予防接種が最も効果的です。 2014年、世界保健機関(WHO)は、B型肝炎ワクチンを国の予防接種スケジュールの不可欠な一部とする必要性を再確認しました7 WHOは、周産期および早期水平感染を防ぐために生後24時間以内の出生時投与を推奨しています8。出生時投与の後は、一価または多価B型肝炎ワクチンを2~3回投与します8
WHOと国連児童基金(UNICEF)による接種率推定値は、特定の年齢層における接種済み子どもの割合が把握されています。 しかし、これらの推計値は、予防接種がどの程度期限内に行われているかについての知見はほとんどなく、集団におけるHBV感染への感受性を控えめに見積もる傾向があります9-11。実際には、予防接種を早く受けるよりも遅く受ける傾向があり、12、13 B型肝炎ワクチンの接種が遅れると、子どもたちが最も脆弱な時期に十分な保護を受けているとは言えなくなります。 さらに、感染しやすい時期が長くなるため8、遅い時期のワクチン接種は、HBV感染14のリスクを高め、ひいては慢性化のリスクも高める。 さらに、1回の接種の遅れは、その後の接種の遅れにつながる可能性があり15、その結果、リスクのある期間が延長される。 このことは、HBVの感染率が高い国において重要な意味を持つ。 8
B型肝炎ワクチンを国の予防接種プログラムに組み込むには複数の選択肢があり、接種スケジュールの選択は主にプログラム上の考慮事項に依存する8。政策の観点から、既存のB型肝炎ワクチン接種スケジュールやワクチンの種類がB型肝炎ワクチン接種時期に与える影響を評価するには、多数の国からのデータが必要である。 これまで,B型肝炎ワクチン接種に関する分析は範囲が限られており16-18,この点には取り組んでこなかった. 人口保健調査(DHS)は、予防接種カードと母親へのインタビューに基づき、小児期の予防接種に関するデータを提供している。 DHSで作成されたデータは全国を代表するものであり、ワクチン接種率に関する最も優れたデータと考えられている19。我々は、DHSデータが公開されている国において、ワクチン接種率と時期を推定し、B型肝炎ワクチン接種スケジュールとワクチンの種類が接種時期に与える影響を検討した9085>
方法
研究デザイン
DHS方法の詳細については他で報告している20,21 DHSデータは54か国においてB型肝炎ワクチンの接種について利用可能であった。 すべての国について、2015年末までに入手可能な最新の調査を使用した。 7つの調査は、データの不備や日付の非標準的な記録により除外された。 したがって、調査年が2005年から2014年までの47か国を対象とした。 ワクチン接種スケジュールと使用されているワクチンの種類(一価または混合)に基づき、国をグループ分けした(表1、http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822で入手可能)。 DHS調査前にスケジュールを変更した国では、より確立されたワクチン接種スケジュールに限定して分析を行った
- Table 1. 調査対象となった47の低・中所得国の背景特性とサンプリング、国のB型肝炎予防接種スケジュール別
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それぞれの国の予防接種スケジュールに従って個々のワクチン用量を特定し、分析した。 接種率を評価するために、各ワクチン用量について文書化されたワクチン接種(特定の日付が記されているか否か)のみを使用した。 その国の予防接種スケジュールに従って、3回または4回のワクチン接種を受けたと記録されている場合、接種率は完全と分類された。 推奨される接種量のいずれかが0(未接種)と記録されている場合、他の接種量に関するデータが欠落している場合も含め、接種率は不完全と分類した8。打ち切りの欠点を避けるため、12カ月未満の子どもは除外した。 調査対象者の分母は、調査前の過去5年間(DHSの間隔によっては3年間)に生まれた生存している子どものDHSサンプルである。 母親の回想による潜在的なバイアスに対処するために、我々は粗予防接種率および完全性(予防接種カードと母親の回想から)を推定した
予防接種時期を評価するために、各子どもの記録した予防接種日を国の予防接種スケジュールで推奨されているものと比較した。 接種時年齢は、有効な接種日から子どもの生年月日を差し引いて決定した。 推奨年齢から4週間以内に接種されたものを適時接種、推奨年齢から4週間以上経過したものを遅発接種と分類した。 予防接種を受けた子どものうち,遅延または適時接種を受けた子どもの割合を算出した. 接種時期を算出するための分母には,早期接種,すなわち推奨年齢以前に接種された子どもが含まれていた. そこで、周産期B型肝炎感染の効果的な予防に関するエビデンスに基づき、出産後7日以内にワクチンを接種することを適時接種と定義しました27。また、出産後24時間以内にB型肝炎ワクチンを接種するというWHOの推奨に基づいて推定値を計算しました8。
統計解析
我々は、Stata統計ソフトウェア、バージョン14(Stata Corp.、カレッジステーション、アメリカ合衆国)の調査機能を使って、0.05以下の有意水準ですべての分析を行った。 スピアマン順位相関を用いて、国ごとの接種時期と3回目接種のカバー率との関係を分析した。
その後、二元多変量ロジスティック回帰モデルを用いて調整オッズ比(aOR)と95%信頼区間(CI)を算出し、接種スケジュールとワクチンの種類がB型肝炎の接種時期に対してどのような影響を及ぼすかを調査した。 ワクチン接種を遅延または適時に二分化した. 初回接種の遅れと3回目の接種の遅れの2つのアウトカムについて、プールモデルを構築した。 主な独立変数は,ワクチン接種スケジュールの推奨週とワクチンの種類(一価または混合)であった. 報告された接種スケジュールを,出生時すなわち生後1週間以下(基準カテゴリー),4週間,6週間,9週間,13週間とそれぞれ分類した. さらにプールモデルでは,1回目の接種時期が3回目の接種時期に与える影響を検討した. 従属変数は3回目の接種時期、主な独立変数は1回目の接種時期であった。
結果
生年月日と母親の面接日の記録が有効だった12~60ヶ月の子ども211643人のデータが分析された。 調査年の中央値は2012年(四分位範囲、IQR:2010年~2013年)であった。 報告された予防接種の日付はほぼ完全で有効であった。 調査時点で,24カ国がB型肝炎ワクチンの3回接種の標準スケジュール(6,10,14週接種),4カ国が9,17,26週接種,残りの国がその他の3回接種スケジュール,中には出生時の追加接種を含む,合計4回接種を採用していた(表1)。 13カ国が出生時の接種を報告し、8カ国が3回接種のスケジュールに出生時の接種を含み、5カ国が4回接種のスケジュールを採用していた。 9085>
図1は,接種カードのデータのみを用いて,母親との面接時に12〜60カ月だった108 626人(1回目)と101 542人(3回目)の接種時年齢の分布をプールしたものである. 1 回目、3 回目ともに推奨対象年齢付近に接種数のピークがあり、その後、接種の遅れを示す右肩下がりの分布となっていた。 1回目と3回目の接種の分布に見られるピークの違いは、47カ国における多様な接種スケジュールと推奨対象年齢を反映している
図1. 47カ国の12~60カ月児のすべての接種スケジュールにおけるB型肝炎ワクチンの1回目と3回目の接種時年齢
出生時接種のカバー率は、この接種を行う13カ国全体で26%から99%の児童に及んでいる。 出生時接種を期限内に受けた子どもの割合は、国によって23%から94%の範囲であった(図2)。 出生時接種を生後7日以内ではなく24時間以内と定義した場合、適時接種の割合は低くなった
Fig. 出生時接種を含む国家予防接種スケジュールを持つ13カ国における12~60カ月児のB型肝炎ワクチンの接種率および出生時接種時期
注釈。 カバレッジは、予防接種カードのデータ(接種日が記録されているもの、または接種日が記載されていないもの)に基づき、出生時接種を受けた子どもの割合です。 接種時期は、生後7日以内と生後24時間以内という2つのカットオフに基づき、出生時接種を受けた子どもの割合である。 分母は、3回接種スケジュールと出生時接種の国の表2および表5のものである。 4回接種のスケジュールで出生時接種のワクチンを接種している国の、接種率と接種時期の分母はそれぞれ以下の通りであった。 カンボジア:2604、2009、コロンビア:9344、6860、ドミニカ共和国:2553、1372、ペルー:5209、5165、シエラレオネ:2560、943。
接種率
全接種率および完全接種率は,同じ接種スケジュールとワクチンの種類を採用している国でも大きく異なる(表2,http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822で確認できる). 例えば,6週間,10週間,14週間のスケジュールを使用している国の完全なカバー率は,マリの13%からスワジランドの93%までの範囲であった。 全体として、ワクチン接種スケジュールやワクチンの種類に関係なく、特に3回目の接種率が1回目と比較して低下していることが記録された。 これはアゼルバイジャン(接種率が69%から48%に低下)やコートジボワール(74%から58%)など、いくつかの国で特に顕著であった
- 表2. ワクチン接種カードに基づく低・中所得国47カ国における12~60カ月児のB型肝炎ワクチンの接種率(国別B型肝炎ワクチン接種スケジュール
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接種遅延
同じ接種スケジュールとワクチンの種類の国でも1回目と3回目の接種の受け取り遅延にかなりの差が見られました(表3)。 また、接種スケジュールやワクチンの種類に関係なく、1回目と3回目の接種の間に適時接種が減少していることがわかった。 47カ国における12-60カ月児のB型肝炎ワクチンの接種回数の時間的な遅れ(国のB型肝炎ワクチン接種スケジュール別
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47カ国全体では、初回接種の遅れ中央値は1.0週間、75%台は3.6週間、すなわち25%の国では3.6週間以上の遅れであった。 3回目の接種では、遅れは2倍以上であった(表4)。 接種時年齢の国別分布は長い尾を引いており、90パーセンタイルの遅れは75パーセンタイルの2倍以上であった(表5、<2246>で閲覧可能)。 全体として,WHOアフリカ地域諸国はアメリカやヨーロッパの国々と比較して,ワクチン接種率が低く,接種時期が悪い傾向があった. バングラデシュやブルキナファソのような接種率の高い国でも遅れが記録されていた。 接種時期と接種率の間に弱い正の相関(Spearman rho = 0.28; P = 0.05)が見られた. 図3は,接種カードのデータを用いて,47カ国それぞれの3回目のワクチン接種の時期とそれに対応するカバー率を示したものである
- 表4. 47カ国における12-60カ月児のB型肝炎ワクチン接種の時間的な遅れ
html, 3kb - 表5. 47カ国における12~60カ月児のB型肝炎ワクチン投与受領の時間的遅れ(パーセンタイル単位、国別B型肝炎ワクチン接種スケジュール別
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図3.A. 47カ国における12-60ヶ月児のB型肝炎ワクチンの国別接種率と3回目の接種時期の散布図
表6(http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822で公開)は回帰モデルに用いたプールされた重み付きサンプルの記述統計量である。 表7は、1回目と3回目の投与の遅れに関するプールされた多変量回帰モデルである。 共変量で調整した結果、生後6週で開始する接種スケジュール(aOR: 0.81; 95% CI: 0.75 to 0.88)および生後9週での接種スケジュール(aOR: 0.50; 95% CI: 0.46 to 0.53)の1回目の投与の遅れは、出生時投与による接種スケジュールに比べ小さかった。 生後4週と生後13週からの接種スケジュールは、遅延のオッズが高い傾向にあった。 混合ワクチンは、一価ワクチンよりも初回接種の遅延のオッズが低い傾向にあった(aOR: 0.76; 95% CI: 0.71 to 0.81)。 別のプールモデルで、1回目の接種を受けた時期をコントロールすると、1回目の接種が遅れた場合、予定通りだった場合よりも3回目の接種が遅れるオッズが高いことが観察された(aOR: 22.89; 95% CI: 20.99 to 24.97)
- 表6.1. 47カ国におけるワクチン接種スケジュール(ワクチンの種類)とB型肝炎ワクチン接種時期の関連性に関する研究に含まれる12~60カ月児の記述的特徴
html, 6kb - Table 7.予防接種スケジュール(ワクチンの種類)とB型肝炎ワクチン接種時期の関連性に関する研究に含まれる12カ月児の記述的特徴。 47カ国における12~60カ月児のワクチン接種スケジュールとワクチンタイプのB型肝炎ワクチン接種時期への関連についての多変量プール回帰分析
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Discussion
約12億人が住む47の低・中所得国からの調査データ29の分析から、B型肝炎ワクチンの接種率と時期に国によって大きな差があることが明らかになりました。 この結果は、ワクチン接種の実施状況や国の予防接種スケジュールの遵守状況における差異を浮き彫りにしています。 これは、 高中所得国の方が低所得国よりも接種率や接種時期が高い傾向にあ ることから、予防接種への障壁や医療提供やアクセスにおける不公平の差 を反映している可能性がある。 ほとんどの国で、特に初回接種についてはかなり高い接種率(>80%)を示し、期限内にワクチンを届けることができた。 この結果は心強いものであったが、ほとんどの国では、その国特有のワクチン接種スケジュールに関係なく、接種率が低下し、接種の遅れが増加した。 WHOが24時間以内のB型肝炎ワクチン接種を推奨しているにもかかわらず8、今回の分析では13カ国だけが出産時の接種を報告しており、その範囲と時期には大きなばらつきがありました。 社会文化的、財政的、インフラ的、物流的な制約があるため、多くの国では生後24時間以内の投与は義務付けられていません。30,31 特に、自宅分娩の割合が高く、資源の乏しい国では、どこで生まれてもすべての子どもに適時に投与することが大きな課題となっています。
HBVの流行が集中しているほとんどの国では、6週、10週、14週に接種する3回接種の混合ワクチンが採用されている。30 今回の分析では、生後1週以前から接種する場合と比較して、6週または9週から接種する場合、また一価ワクチンと比較して混合ワクチンでは接種遅延が小さいことがある程度示唆された。 しかし,生後6週や9週で混合ワクチンを接種することは,費用対効果が高く簡単ではあるが,垂直感染や早期水平感染を防ぐことはできない30.
アフリカではHBVの水平感染経路が大部分であるため、出生時接種を実施する利益は必要な財政、人的資源、インフラ投資を正当化できないと示唆されている33。これは、アフリカの妊婦におけるB型肝炎e抗原(HBeAg)陽性率が低いため、周産期感染はHBV感染の主要因ではないとの前提に基づくものである。 しかし、慢性HBVのアフリカ人妊婦の最大38%がHBeAg陽性であり、したがって乳児への感染リスクが高いことが研究で示唆されている34-36。HBVの疫学、特に感染経路30と出生時投与ワクチンの利点に関するデータはアフリカでは乏しい37。
我々は、2回目と3回目のワクチン接種のための国家スケジュールへの低いコンプライアンスと、タイミングとカバー率の弱い相関を見いだした。 このことは、比較的高い接種率の国においてさえ、完全なワクチン接種を達成した子どもたちが、かなりの期間、全くあるいは不完全な防御状態で過ごす可能性があることを示唆している。 3
また、我々の分析では、初回接種が遅れた人ほど、3回目の接種が遅れる可能性が高いことが示されている。 このことは、初回接種のタイミングを優先することで、連続した接種を適時に受けることができ38、キャッチアップレジメンが必要となる遅延を回避できることを示唆している。 資源に乏しい環境でB型肝炎ワクチン接種を行うという課題が存在することを考えると、キャッチアップレジメンはB型肝炎ワクチン接種シリーズを適時に完了する可能性を低下させるかもしれない。
HBVの感染ルートを遮断するには、母子感染を防止し新生児40と乳児に適切かつ適時に免疫予防を行うための総合戦略が必要である41,42。 43-45 さらに、ワクチン接種の遅れに起因する感染負担を定量化するために、国別のHBV疫学に合わせて校正した数理モデルが有用かもしれない。 この文脈では,代替的な接種スケジュールと多様なアウトリーチ戦略を用いた適時接種を優先することによって回避される感染と死亡を評価するモデルが開発されうる。
Limitations
この分析の主な制限はDHSから得られるデータに関連している。 調査年は国によって大きく異なるため、国際比較の解釈には注意が必要である20。ほとんどの調査はかなり最近実施され(調査年の中央値は2012年)、現在のB型肝炎ワクチン接種プログラムの質(時期)と量(接種率)について有用な洞察を与えてくれる。 しかし,モルドバ共和国やスワジランドをはじめとする一部の古い調査は,現状を反映していない可能性がある。
各国の貢献度は,国によって異なり,実際の人口規模を反映していない調査サンプルのサイズによって決定されたため,接種時年齢の分布はタイミングの問題の粗い指標でしかない。
我々の推定カバー率は,DHS調査データの使用,対象年齢層,ワクチン接種記録への依拠といった方法のいくつかの側面から,既存の推定46とある程度異なっている。 ほとんどの国では、複数調査のプロスペクティブデータが利用できなかった。 そのため,ワクチン接種の時間的変化や,ワクチン接種スケジュールやワクチンの種類の変化が研究結果に及ぼす影響を評価することができなかった. さらに,分析に含まれるいくつかのワクチン接種スケジュールは,少数の国でのみ使用されており,特定のスケジュールの効果に関する結論の妨げとなった. 本研究では,確立されたワクチン接種スケジュールに限定して解析を行った. このため,国による新しいワクチンやスケジュールの導入状況によっては,過小評価や過大評価につながる可能性がある. また,B 型肝炎ワクチンの接種時期に関する貴重な知見を提供する可能性のある接種サービス提供者に関するデータを入手できなかった.19 ワクチンの接種情報は,観測の約 30%で母親の記憶のみに基づいており,一部の国(コンゴ民主共和国やナイジェリアなど)ではより高い数値を示していた. しかし、母親の報告を含めると、ほとんどの国で接種率に注目すべき差は検出されなかった(データは対応する著者から入手可能)。
横断的研究の欠点は、生存者バイアスの可能性があることである。 我々の分析では、調査対象となった調査がこのサブグループのワクチン接種データを記録していなかったため、死亡した子どもを含めていない。 死亡した子どもは生存している子どもよりもワクチン接種のパラメーターが良いとは考えにくいため、ワクチン接種の指標を若干過大評価した可能性がある47。また、データの横断的性質により、因果関係を推論することができなかった。 さらに,我々のモデルで調整されなかった交絡が残存していた可能性がある. さらに詳細な分析を可能にするために、今後の調査では、予防接種の障害、例えば保健制度におけるワクチンの入手可能性、親や医療従事者の予防接種の実施状況などについて、十分に詳細な質問を取り入れる必要がある。 したがって、他の低・中所得国、特に今回の分析とは異なるワクチン接種スケジュールを採用している国に対する結果の外部妥当性は制限されるかもしれない。
結論
B型肝炎ワクチンの国家予防接種スケジュールの実施と遵守における実質的な不公平は、予防接種システムの強化の必要性を強調するものである。 B型肝炎の予防接種を適時に開始することに焦点を当てた戦略は、連続した接種を適時に受けることにつながり、その結果、全体のカバー率を向上させるかもしれない。 9085>
謝辞
DHSのデータを分析し公表する許可を得たことをここに感謝する。 Tom Pullum (DHS), Trevor Croft (DHS), Frank Klawonn (Helmholtz Centre for Infection Research, Brunswick), Colin Sanderson (London School of Hygiene & Tropical Medicine) and Rafael Mikolajczyk (Helmholtz Centre for Infection Research, Brunswick) に感謝の意を表します。
Competing interests:
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