はじめに

Novel psychoactive substances（NPS）とは、過去20年間に出現した、より広く知られた乱用物質の新規合成化合物または誘導体のことである（1）。 例としては、大麻の誘導体、置換フェニルエチルアミン、またはカチノン（入浴剤）などがある。 NPSという用語には、他の文化圏では使用されているが、西洋のユーザーにとっては新しい物質、例えばカト（入浴剤の祖先）、クラトム、サルビアなどが含まれることもある。 NPSの使用の増加は、NPSの使用について議論し、現物を配布する手段としてのソーシャルメディアの台頭と関連している(2)。

NPSの使用は公衆衛生上の懸念事項である。 置換アンフェタミンの使用は、心臓突然死や腎不全と関連しています(3)。 入浴剤の使用は、急性および持続的な精神病と関連している(3)。 トリプタミン誘導体の使用は、精神病および不安やパラノイアを含む長期的な精神障害と関連している(4)。 著者らは、新規精神活性物質の影響を疾患調整生命年や金銭的影響という観点から定量化した文献を見つけることができなかった。

使用者から自主的に提出された新規精神活性物質の化学的分析から、新規精神活性物質は単独ではなく、他の物質とともに消費されることが多いことが示唆されている(5)。 物質の組み合わせは、個々の物質よりも副作用が少ない可能性があります。 キャンディフリッピングという用語は、LSDとMDMA（エクスタシー）の組み合わせを指す(6)。 この組み合わせは、MDMAがより広く入手可能になった数年後の1980年代初頭に初めて記述された(7)。 キャンディフリッピングは、MDMAの過剰摂取の可能性を減少させる一方で、MDMA様の効果の効力と持続時間を増加させるようである。 MDMAはまた、他のアンフェタミン、アルコール、合成カンナビノイドと組み合わされることが知られている(8)。 多量使用の報告はまた、秘密の製造や普及の際の汚染を反映しているかもしれない。

ソーシャルメディアは、一般集団における行動を追跡するための有益なデータ源として浮上している。 NPSの消費者として最も広く知られている思春期と若年成人（3、9）は、頻繁にオンラインで率直なコミュニケーションをとっている。 ソーシャルメディアから得られるデータの質が、より伝統的な症候学的監視手段から得られるデータと同様であるかどうかは、まだ確立されていない。 デキストロメトルファンの用量は、YouTubeのコメントから推測することができます(10)。 Twitterから得られた米国内のオピオイド誤用の地理的分布の推定値は、National Survey on Drug Usage and Healthの推定値と非常によく一致しています（11）。 Twitter上の言語は，心臓病の地理的分布と相関する(12)。

従来の症候群サーベイランスの手段は，新規精神作用物質の疫学に適用することは困難である。 全国薬物使用実態調査（National Survey on Drug Usage and Health）のような全国規模の調査は、年に1回行われ、対面での聞き取り調査が行われる。 毒物管理センターへの通報や医療提供者との面会を分析すると、NPSの使用パターンを偏った形で把握することができます。 多剤併用に関するデータがオンラインユーザーの投稿から抽出できることを実証すること。 既知の物質の組み合わせを推測することで、この種のデータのソースとしてオンライン投稿の信頼性を高めること。 私たちのアプローチは、自然言語処理とビッグデータの技術を使用してLycaeumを分析することでした。 Lycaeumは、精神活性物質に関する情報を促進するためのウェブサイトとインターネットフォーラムです（13）

Materials and Methods

2.1. 概要

Lycaeumからユーザーの投稿を抽出し、新規精神活性物質を特定し、投稿の内容を分析するために、プログラミング言語Pythonでソフトウェアを作成した(14)。 投稿はフリーテキストとも呼ばれる非構造化テキストで構成されており、New York TimesやFinancial TimesのWebサイトのオンライン記事後の「コメント」セクションに似ている。 分析対象は、公開されている投稿のみとした。 削除された投稿やモデレーターによってフラグが立てられた投稿は除外した。 ユーザー投稿の取得

Pythonパッケージscrapy（15）を用いてウェブスクレイパーを開発し、1996年のLycaeum開始時から2016年12月までアクセス可能なすべての投稿（n = 9,289）を抽出しました。 Python Natural Language Toolkitであるnltkを用いて、投稿のレマタイズとストップワードの除去を行った（16）。 レマタイズとは、ある単語の語彙的・意味的な変種をすべて1つの基本形に変換することを指す。 例えば、reading、reads、readerをlemmatizeすることがある。 レンマタイゼーションは、実際の非構造化テキストから、基本的な意味論の扱いやすい表現に移行する方法の一つである。 ストップワード除去とは、”the “や “a “など、頻繁に登場するが、テキストにほとんど情報を加えない単語をフィルタリングすることである。 ストップワードの削除は、単語の頻度をより正確にテキスト内の概念の相対的な普及を近似させるための一般的なアプローチです

2.3. 物質の特定

物質の特定には、3つのステップを使用しました。 nltkを使用して、lemmatizationの前にすべての名詞を識別しました。 このリストを著者 MC と AM がそれぞれ手作業で精査し、薬物のみを指すと思われる名詞を特定した。 AM と MC の両方によって、薬物にのみ関連する可能性が高いと識別された名詞のみが、その後の分析に使用された。 著者 DY は、このリストを Wikipedia、PubChem、DrugBank と相互参照し、各候補物質の標準的な綴りと同義語のリストを提供した。 このクロスリファレンスにより、例えば、Xanax の変種である xanny は alprazolam にマップされました。 DYとMCは、それぞれの薬物について薬物分類のアノテーションを行いました。 鎮静剤-催眠剤、幻覚剤、興奮剤、向精神剤、抗コリン剤、鎮痛剤、解熱剤、制吐剤、降圧剤、カンナビノイド、汚染物質である。 相関の計算

物質の共起のパターンを識別するために、我々は、この行列のij番目のエントリは、薬物iがポストjで言及されている場合は1であり、そうでなければ-1になるように、薬物とポストの行列を作成しました。 そして、Lycaeumコーパスに含まれる全ての薬物のペアについて、言及のパターン間の相関を計算した。 任意の2つの薬物a、bの相関は、薬物-投稿行列の対応する行の内積として計算し、投稿数nで正規化した、ra,b=a→・b→/nとした。 別の表現をすれば、各薬剤を多次元ベクトルとして扱ったのである。 各次元は1つの投稿に対応する。 ポスト上の任意の2つの薬物の相関は、対応する2つのベクトルの成す角の余弦である。 その角度の余弦を計算するのが、先に示した式である。 この式は、Ref. (17). 薬物aと薬物bの相関の統計的有意性の閾値ra,bを、薬物-ポスト行列をランダムに1万回シャッフルし、すべての薬物ペア相関を再計算してra,bの経験的確率分布関数を導出することによって求めた。 図1のX軸は、その物質について一度でも言及した投稿の数を示しています。 以下の段落では、これらの物質のうち、読者になじみのないものについて詳しく説明します。

binaural beats, binaural sound, and binaural music というフレーズをトークン音響に融合させました。 これらはすべて、周波数だけが異なる純音の正弦波を両耳に提示することを意味します。 Lycaeumへの投稿では、バイノーラル・ビートを聴きながら、その体験を高めるための物質を使用することが頻繁に記述されています。 バイノーラルサウンドは、無音と比較すると、タスクへの集中力を高めるかもしれません(18)。 それは、感情的な覚醒を変化させることは実証されていません(19)。 著者らは、バイノーラルサウンドが私たちのデータセットに広く見られるにもかかわらず、任意の精神作用物質との組み合わせを調査する研究を見つけることができませんでした。 本研究の焦点は薬物と薬物の組み合わせであったため、バイノーラル・ビートに関する言及をその後の分析から除外しました。 投稿がなぜこのような音に頻繁に言及したのかは不明です。 バイノーラル・ビートが言及された文脈の詳細な分析は、本研究の範囲外でした。

LSD (lysergic diethyl amide) は正規の幻覚剤です (18) 。 サルビア（Salvia divinorum）は、κオピオイド受容体アゴニストであるサリビノリンAを豊富に含むメキシコ・オアハカの精神活性植物を指す（20）＜7959＞＜6692＞ジアゼパムは、米国ではバリウムという商品名で販売されているベンゾジアゼピン系の鎮静催眠剤である。 幻覚剤と一緒にジアゼパムを摂取すると、一部の幻覚剤に関連する不安、不快感、または心拍の速さを緩和することができる。 鎮静剤-催眠剤と幻覚剤の同時摂取は、幻覚剤の意図した効果を増強することがある（21）。 ベンゾジアゼピン系薬剤の投与は、幻覚剤の過剰摂取による症状の初期治療の一部である(22)。 エタノールとカフェインは広く消費されている精神活性物質である。 MDMA（3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン、エクスタシーとも呼ばれる）は、代表的な幻覚剤であり、親密感、絆、共感、性的魅力を高める物質である（23）。 DMT（N,N-ジメチルトリプタミン）はトリプタミンの幻覚誘発性誘導体である。 ミモザ・テヌイフローラ（24）やメランジュ・アヤワスカ（25）などの幻覚植物に含まれる主な精神活性化合物と考えられている。 アンフェタミン（スピードとも呼ばれる）は、古くから認識されている覚醒剤である。 7959>

アトロピン、ヒヨスチン（スコポラミンとも呼ばれる）、ヒヨスチアミンは、催眠剤および幻覚剤のjimson weedの成分である。 LSA（lysergic acid amide：エルギンともいう）はLSDに近縁のエルゴットで、アサガオに含まれる幻覚剤の中で最も研究が進んでいる（27）。 LSDの代替品として登場し、一般的な記事では、LSAはメチロンの効果を説明する際の比較対象にもなっているようです(28)。

大麻は一般的に消費される鎮静剤ですが、系統によっては幻覚作用や刺激作用がある場合があります(29)。 カンナビノイドという用語は、おそらく合成カンナビノイドのことを指している。 合成カンナビノイドは、カンナビノイド受容体だけでなく、ドーパミン作動性、セルトニン作動性、およびアドレナリン作動性受容体の作動薬であり、合成カンナビノイドは大麻よりも精神病を誘発しやすいかもしれません（30）。 図2は、相関が統計的に有意であるすべての組み合わせを示したものである。 統計的に有意な相関の閾値を決定するためにブートストラップ（材料と方法を参照）を使用した。

図2は、薬物-ポストマトリックスをグラフ化したクラスター化ヒートマップである。 ij番目のボックスの色は、薬物iと薬物jの相関関係を示している。 冷たい色は、相関が-1に近いことを示す。 このヒートマップは対角線を挟んで対称である。なぜなら、薬物iと薬物jの相関は、薬物jと薬物iの相関と同じである。 x軸とy軸の物質の順番は同じである。 x 軸と y 軸の物質の並び順は同じである。 この順序は、類似の相関を持つ薬物のペアをグループ化するために選ばれた。

3つの大きなクラスターが見られる。 横軸に沿って左から右に進むと、1つのクラスターはプラミペキソールで始まり、ブタルビタールで終わる。 このクラスターには、一般的に向精神薬（プラミペキソール、ギンコ、レボメタンフェタミン）またはカチノン（入浴剤；ペンチロン、ブチロン、ナフィロン）としてラベル付けされている物質が含まれています。 次のクラスターは、モダフィニルで始まり、カリポンガで終わります。 幻覚植物（ザカテキチ、チャリポンガ）、精神科治療薬（ベンラファキシン、オランジピン）などが含まれます。 第3クラスターには、覚せい剤（カフェイン、コカイン、ニコチン、メチルフェニデート）と幻覚作用のある植物が含まれています。 左下のほぼ青い四角は、第1クラスター（向精神薬とカチノン）の化合物が、第3クラスター（覚せい剤と特定の幻覚植物）の化合物とほとんど議論されていないことを示す。 2つの物質の間に負の相関（青色）がある場合、最初の物質が言及されると、2番目の物質が言及される確率が低くなることを意味します。

パイパーという用語は、おそらくハーブの抗不安薬であるカバの原料となるPiper methysticumを指していると思われます(31)。 また、Piperは、入浴剤に代わるものとして販売されている新しいクラスの刺激物であるフェニルピペラジンを指すこともあります(32)。 Huperzineはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で、向精神薬（認知機能向上剤）として販売されているが、ヒトでの研究では効果はほとんどない(33)。 カフェインは、コカインのサンプルによく含まれる不純物である(34, 35)。 7959>

ペンチロン、ブチロン、ナフィロンの言及パターン間の相関（左上グループ）は、未報告の使用パターンを反映しているかもしれないが、おそらく各物質の相対効果に関する討論を反映しているものと考えられる。 新しい発見は、カチノンのひとつであるbk-MDMA（メチロンとも呼ばれる）に言及した議論では、メタンフェタミンや幻覚剤（ブフォテニン、ミモザ）が有意に多く言及されたが、他の入浴剤には言及されなかったことである。 アンフェタミンは入浴剤によく含まれる汚染物質である(37)。

報告されている使用パターンの中には、ここでは観察されないものがある。 図2には、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）とジメチルトリプタミンなどのトリプタミンの誘導体との有意な共起は示されていない。 モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）は、消化管におけるDMTの代謝を阻害することにより、ジメチルトリプタミンを増強する（25）。 ミモザ (38) とカリポンガ (39) はDMTの植物性供給源である。 アヤワスカは、南米の宗教儀式で使用されるDMTの供給源であり、米国でも使用されることが多くなっている(40)。 Harmalineは、β-カルボリン系のRIMA（モノアミン酸化酵素Aの可逆的阻害剤(41)）である。 MAOIと幻覚剤の併用が記載されているためか(42)、ネット上のフォーラムでは、この話題が想定知識になっているようです。 あるいは、この話題は他のフォーラムでより多く議論されているかもしれません。

クラス間の共同摂取のパターンを識別するために、図3は、クラスごとに物質の言及をグループ化しています。 最もよく一緒に言及される分類は、鎮静剤-催眠剤、幻覚剤、興奮剤で、次いで向精神薬、精神科治療薬、抗コリン作用薬となっています。 図3では、各薬剤は1つの分類にのみ割り当てられています。 実際には、薬物には複数の作用があり、様々な用量で異なる作用が現れるだけかもしれない。 我々は、一般的に摂取される量での薬物の効果を反映するクラスを選択した。 例えば、ジフェンヒドラミン（ベナドリル）は、高用量では抗コリン作用がありますが、抗ヒスタミン薬に分類されます。 私たちは、さらに分類を導くための投与量情報を抽出することができませんでした

2種類以上の物質が関与する物質使用のパターンを明らかにするために、以下のように薬物の社会的ネットワークを構築した（図4）。 2つの薬物の間に有意な相関がある場合，その2つの薬物の間に接続を作成した。 そのつながりを線としてグラフ化した。 線の幅が相関の強さを表している。 これらのペアワイズ接続をつなぎ合わせると、次のような大きなネットワークになる。 薬物Aと薬物Bの言及パターンが薬物Bと薬物Cの言及パターンと同様に相関がある場合、薬物Aは薬物Bを介して薬物Cに間接的なつながりを発展させる」

我々は、3人以上のメンバーを含む6つのグループを識別した。 これらの大きなグループをセマンティックアイランドと呼ぶ。 意味的な島で1つの薬物に言及する投稿は、通常、複数の物質に言及する場合、その同じ島からの物質にのみ言及します。 中央上部にオピオイドの島があります。 時計回りに進むと、覚せい剤の島（カフェインがハブ）、SSRIのハブ（パロキセチンがハブ）、植物幻覚剤の島（DMTとミモザがハブ）、合成幻覚剤の島（LSDとサウンドがハブ）、ベンゾジアゼピン島がある

SSRIの島はシタラム、セルトラリン、パロキセチン、フロキセチン、ベンラファキシンで形成されています。 SSRI島では、パロキセチンがハブを形成し、島の他のすべてのメンバーと直接連結している。 この配置の一つの解釈は、パロキセチン（商品名パキシル）が他のSSRIを評価するための参照枠を形成しているということである

合成幻覚剤では、LSDが二つのサブランドを橋渡しするハブになっている。 幻覚剤の島の左側のサブアイランドには、抗コリン作用があると正統的に考えられている物質が含まれています。 ヒヨスチンとヒヨスチアミンは、ヒマワリに含まれるトロパンアルカロイドである。 右側のサブアイランドには、MDMAやMDMA誘導体（入浴剤）、bk-MDMA（β-ケトMDMA；メチロン）、bk-MDEA（エチロン）などのアンフェタミン誘導体が含まれている。

エタノール、カラマス、ツジョンが形成する3要素には、アブサンに関する議論が反映されていて、これは幻覚作用をもっていると考えられていたものだ。 ニガヨモギでアルコールを熟成させることで、α-ツジョンが溶液に染み込むと考えられていました。 7959>

armodafanil、modafinil、adrafinilで形成される3連は、modafinilを処方箋なしで入手する方法に関する議論を反映したものです。 モダフィニル（商品名プロビジル）とアルモダフィニル（商品名ヌビジル）は、現在、米国では処方箋がなければ入手できません。 アドラフィニルはモダフィニルに代謝され、米国では規制薬物に指定されていない。

ナイアシンとGABAの関連は、ナイアシンとGABAの複合経口投与が血液脳関門を通過するGABA量を増やすという逸話的報告を指している。 著者の知る限り、これに関する査読済みの報告はない。 また、プラミペキソール（ドーパミン作動薬）とネファゾドン（SSRI）の併用に関する報告もない。

議論

この研究は、物質と物質の共摂取のパターンを記述するオンラインのフォーラムにおける議論のパターンを初めて公式に分析したものである。 本研究の目的は，インターネット上のフォーラムを症候群サーベイランスに利用することの妥当性を示すと同時に，新規の物質-物質の共摂取を発見することにある。 Lycaeumの解析により、183の組み合わせが確認されました。 そのうち44の組み合わせは、直接研究されたことはないが、直接研究されたことのある組み合わせと類似していた。 また、ネファゾドンとプラミペキソール、ザカテキとスカルキャップ、ナイアシンとGABAの3つの組み合わせは、文献に前例がない。

合成幻覚剤に言及した会話は、アンフェタミン由来の幻覚剤に言及したものとエルゴ由来のものに分かれる傾向があることが分かった。 また、入浴剤は鎮静剤・向精神薬とよく議論され、より一般的な覚醒剤は植物性幻覚剤・精神科治療薬と議論されることがわかりました。 鎮静剤-催眠剤に言及する議論は、幻覚剤と覚醒剤にも言及することが最も多い。 7959>

この研究には多くの限界がある。 薬物の使用パターンについて情報を共有することを選択した人々の議論のパターンを分析している。 一緒に言及された物質が一緒に摂取されたことを裏付ける分析データはない。 本研究では、すべてのテキストについて詳細な言語分析を行っていない。 薬物iと薬物jの「共記載」は、薬物iと薬物jの摂取、両方の物質の共摂取を避けること、あるいは一方を摂取して他方を摂取しないことを意味する可能性がある。 新規精神作用物質に関する議論に特化したオンラインフォーラムでさえ、投稿がスラングで使用に関する言及を隠している可能性があります。 筆者らの知る限り、新規精神作用物質に関する包括的な、あるいは独自に検証された俗語の辞書は存在しません。 そこで、手作業で語彙の標準化を図った。 図2の分類は，生物医学的オントロジーにおけるベストプラクティスから逸脱している． 例えば、anticholinergicとcontaminantは相互に排他的ではなく、異なる抽象化レベルの特性を記述しています。 前者の用語は化学物質の結合特性を表す。 後者の用語は、物質がその位置によって持つ性質を記述している。 シタロプラムという用語は特性ではなく、物質である。 また、この分類システムは、多くのNPSが多くの受容体に結合し、活性代謝物を有するという現実を単純化しています。 我々は、臨床医が使用する分類を反映させるために、この単純な分類体系を選択しました。 ソーシャルメディアからのデータを既存の知識リポジトリと連携させることを目的とした後続の研究では、この領域の知識について、より正式で論理的に一貫した表現を開発する必要があるかもしれません。 7959>

Author Contributions

MC は Lycaeum のデータを分析するソフトウェアを作成し、いくつかの薬物カテゴリーを手動で分類し、原稿を執筆し、編集した。 DYはLycaeumからデータを取得するためのソフトウェアを作成し、いくつかの薬物カテゴリーを手動でキュレーションした。 7959>

利益相反声明

著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

謝辞

著者らは、NewYork Presbyterian Paddington and Bronx High School of Scienceの管理スタッフに謝意を表したい。 Orsolini L, Papanti D, Vecchiotti R, Valchera A, Corkery J, Schifano F. Novel psychoactive substances（新規精神作用物質）. Eur Psychiatry (2016) 33:S59-60. doi:10.1016/j.eurpsy.2016.01.945

CrossRef Full Text | Google Scholar

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