覚醒促進薬モダフィニルはナルコレプシーによる過眠を抱える患者の目覚めを改善する有効かつ耐容性の高い治療法である。1,2,3 モダフィニルの正確な作用機序は確立されていませんが、前臨床試験の結果から、モダフィニルは、正常な覚醒状態を維持する脳の領域に選択的に作用することにより、覚醒を促進することが示唆されています4,5,6。

9週間の大規模二重盲検プラセボ対照臨床試験において、モダフィニルを200mgと400mgの用量で1日1回投与すると、昼過ぎまでの覚醒度が著しく高まることが示されている1,2。 モダフィニルの消失半減期が比較的長いこと（12～14時間）7も、1日1回の投与レジメンを支持します。

こうした臨床および薬物動態の観察にもかかわらず、日中の早い時間にモダフィニルに満足できる反応を示すナルコレプシー患者の中には、午後遅くまたは夕方に眠気を感じることがあるようです。 過去に実施された3つの試験において、モダフィニルの分割投与レジメンで覚醒度の有意な改善が証明されましたが、1日1回投与レジメンとの比較有効性は確立されていませんでした。 我々は最近、1日の初めに満足のいく反応が得られた後、午後遅くから夕方にかけて眠気が残るナルコレプシー患者において、1日を通しての覚醒に対する様々なmodafinil用量および用量レジメンの相対効果を比較する、同様の無作為二重盲検並行試験を2つ完了させたところです。 5215>

METHOD

試験デザイン

データは、同様の3週間無作為化二重盲検並行試験デザインを用いた2試験（1施設、3施設）からプールされたものである。 各施設の施設審査委員会がプロトコルを承認し，全患者がインフォームドコンセントを行った。 1週間のスクリーニング期間の後、組み入れ基準を満たした患者は、4つのモダフィニル投与レジメンのいずれかに無作為に割り付けられ、3週間投与された。 200 mg 1日1回（0700時）、400 mg 1日1回（0700時）、400 mg分割投与（200 mg 0700時；200 mg 1200時）、および600 mg分割投与（400 mg 0700時；200 mg 1200時）であった。 朝（0700時）の投与は朝食時に、昼（1200時）の投与は昼食時に行った。 400 mg 1日1回投与、400 mg分割投与、600 mg分割投与の患者には、モダフィニルは200 mgから投与を開始し、漸増した（表1）。 各試験の治療期間の前に、1週間または2週間の単盲検プラセボ洗浄期間が設けられ、その間、患者は朝（0700時）と昼にマッチングプラセボを投与された。 5215>

患者

米国睡眠障害協会10が定義するナルコレプシーと診断された18歳から70歳の55人の患者と14歳の1人の患者が試験に参加した。 すべての患者は、過去の夜間睡眠ポリグラフおよびMSLT（Multiple Sleep Latency Test）データ（すなわちスクリーニングから5年以内）、モダフィニルの治療反応が良好だが午後遅くまたは夕方の眠気が残っており、スクリーニング診察時に午後遅く/夕方の眠気に関してClinical Global Impression of Severity (CGI-S)11 rating ≥4（少なくとも中等症）であることが確認された。 患者選択基準のより詳細な説明は、以前に発表されている12。 ほとんどの患者（N=46; 82%）がスクリーニング時にモダフィニル400 mg/日、7人（13%）は200 mg/日、2人（4%）は300 mg/日、1人（2%）は600 mg/日を服用していました。

評価項目

有効性

有効性は、拡張覚醒維持試験（MWT）13、臨床的全般印象変化（CGI-C）11、エプワース眠気尺度（ESS）14を用いて評価された（これらの評価の使用に関する方法は、以前に記述されている）12）。 MWTは、患者の覚醒を維持する能力を測定する、眠気の客観的評価である。 MWTは、これまでの試験で様々に修正されてきた。 今回の試験では、個々の試験セッションは30分で、試験時間は午前（0900時と1100時）、午後（1300時と1500時）、夜（1700時と1900時）に行われ、1日中延長された。 CGIは、ベースラインにおける患者さんの臨床状態の重症度の初期レベル、またはベースラインに対する変化を測定することにより、治療に対する反応を評価するために使用でき、医師が覚醒度増加による臨床効果の関連性を理解するのに役立ちます。 ESSは、過度の眠気（ES）が患者さんの日常生活にどの程度支障をきたしているかを測定する、有効な患者さん向け質問票です。 この評価では、患者は8つの一般的で刺激のない活動中に眠りに落ちる可能性についての質問に答える。 1500時間のセッションの後、簡単な身体検査とバイタルサイン測定が行われた。

安全性

有害事象とその重症度（軽度、中程度、重度）および試験薬との関連は試験期間中記録された。 標準的な臨床検査、完全な身体検査、および12誘導心電図（ECG）がスクリーニングおよび最終診察時に実施された。

統計解析

ランク変換したデータを用いた共分散分析（ANCOVA）モデル15が、治療を因子、ベースライン値を共変数として、各連続変数（すなわち MWT睡眠潜時時間のベースラインからの平均変化、MWTの午前、午後、夕方のセッションにおけるベースラインからの平均変化、およびESS総スコアのベースラインからの平均変化）。 ベースライン値とエンドポイント値のグループ内比較は、ランク変換されたデータのpaired t testを使用して行われた。 各MWTセッションの最初の20分間、覚醒していた患者の割合を算出し、治療を因子、ベースライン値を共変量とするロジスティック回帰分析により、群間比較を実施した。 CGI-Cの結果は、治療を因子とし、ベースライン値を共変量とする比例オッズモデルを用いて分析された。 統計学的検定はすべて両側で行い、5％の有意水準で実施した。 5215>

RESULTS

患者

治療に無作為化された56人のうち、11人がモダフィニル200mg 1日1回、23人がモダフィニル400mg 1日1回、10人がモダフィニル400mg分割投与レジメン、12人がモダフィニル600g分割投与レジメンで投与されました。 4つの治療群の患者の人口統計学的特性およびベースライン特性は同等であった（表2）。 患者の年齢は14歳から71歳（平均約43歳）であった。 患者の大半（N=52; 93％）は白人で、半数強が男性であった（N=29; 52％）。 ほとんどの患者（77％；N=43）は、著明、重度、または極度の重症であった。 5215>

有効性評価

すべてのモダフィニルの用量および投与レジメンは、3週目の日平均MWT睡眠潜時時間の合計に基づく患者の覚醒維持能力をベースラインと比較して有意に改善した（p <0.01） （図1）。 また、用量反応効果も認められた（p<0.05）。 午後遅く／夕方の眠気（1700時間から1900時間）に関して、モダフィニルの2つの分割投与レジメンはそれぞれ、200mg 1日1回レジメンよりもMWT睡眠潜時のベースラインからの平均改善度（p<0.05）が有意により大きかった（図2、パネルA）

ベースラインで、全患者中11％（56人中6人）しか夜のMWTセッションで最初の20分間起きていられませんでした(表3)。 モダフィニル投与3週間後、夕方のMWTセッションの最初の20分間、覚醒を維持できた患者の割合は、4治療群全体で38％（56人中21人、p<0.05）と有意に増加しました。 モダフィニル600mg分割投与法または400mg分割投与法を受けた患者の割合は、200mg1日1回投与法を受けた患者と比較して、夕方の両方のMWTセッションで少なくとも20分間覚醒を維持できた（p<0.05）（図2、パネルB）

プラセボベースラインでは、試験患者の誰も午前または午後のMWTセッションの最初の20分間を覚醒維持することができませんでした。 治療3週間後、午前と午後のMWTセッションの最初の20分間、覚醒を維持できた患者の割合は、モダフィニル600mg分割投与群が最も高く、次いでモダフィニル400mg分割投与群、400mg1日1回投与群、200mg1日1回投与群の順となった（表3）

3週間治療後、平均ESS合計スコアがベースラインから減少したことにより示されるとおり、モダフィニル投与レジメンすべてが覚醒を改善しました。 モダフィニル200mg（p<0.05）、400mg（p<0.0001）1日1回投与および600mg（p<0.05）分割投与レジメンではベースラインからの平均ESSスコアの著しい改善が認められた。

4種類のモダフィニル投与レジメンはすべて、治療開始後3週間でベースラインに比べ総合臨床状態（CI-C）を改善させた（図3）。 昼下がりや夕方の眠気に関して、「かなり改善した」「非常に改善した」と評価された患者の割合は、モダフィニル600mgおよび400mg分割投与レジメンで最も高く、それぞれ92%および80%であり、400mg1日1回投与グループの患者の70%、200mg1日1回投与グループの患者の27%に比べ、高いものであった。 少なくとも「改善した」と評価された患者の割合は、モダフィニル600mg分割投与群（100%）、400mg分割投与群（90%）、400mg1日1回投与群（91%）で、200mg1日1回投与群（55%、p<0.01）より有意に高かった。

安全性評価

いずれの投与レジメンも忍容性は良好であった。 合計10名の患者が有害事象を報告しました。その内訳は、モダフィニル400mgを1日1回投与した患者が7名、モダフィニル200mgを1日1回投与、モダフィニル400mg分割投与、600mg分割投与の患者が各1名でした。 すべての有害事象の重症度は軽度または中等度でした。 重篤な有害事象は報告されず、有害事象が原因で試験を中止した患者もいませんでした。 400 mg 1日1回投与の患者1名に有害事象（軽度から中等度の興奮、過敏性、神経質、不安、胃腸障害、不眠）が発現し、モダフィニルの投与を一時的に中止しましたが、その患者は定められたプロトコルを継続しました。 治験責任医師が治療と関連する可能性または関連すると評価した最も一般的な有害事象は、胃腸障害（吐き気および消化不良）で、モダフィニル200mgまたは400mgの1日1回投与群の合計3例（5%）に発現しました。 その他、モダフィニルに関連する可能性のある有害事象として、400mgの1日1回投与で頭痛（1名）、情緒不安定（1名）、200mgの1日1回投与で不安（1名）が発現しました（各有害事象の発現率は2％）。

DISCUSSION

この分析に含まれる調査は、早朝にモダフィニルに良い反応を示したが、その後深夜に眠気が生じたナルコレプシー患者において、起床日全体を通して覚醒度を改善するモダフィニルの1日1回投与と分割投与のレジメンを直接比較した最初のものであった。 MWTの結果、この集団において、モダフィニル600mgの分割投与および400mgの1日1回投与または分割投与は、200mgの1日1回投与に比べ、1日を通しての覚醒維持に有意に有効であることが示されました。 夕方の眠気に関する臨床状態（CGI）の有意な改善は、さらに、高用量1日1回投与および分割投与レジメンが、1日を通しての覚醒を促進する上で、200mg1日1回投与よりも有意に優れていることを証明した。 モダフィニルの4つの投与法（200mg1日1回投与、400mg1日1回投与、400mg分割投与、600mg分割投与）はすべて、ベースラインと比較して日中の覚醒度と臨床状態全般を有意に改善しました。 モダフィニルは全般的に忍容性が高く、投与レジメン間で有害事象の頻度や重症度に明らかな差はなく、有害事象による治療中止もなかった。

これまでの臨床試験において、モダフィニルの1日1回投与と分割投与レジメンは直接比較されていないが、異なるモダフィニル用量および投与レジメンの有効性はこれまで評価されている。 これらの結果から、1日を通して覚醒状態を維持するためには、1日1回400 mgが1日1回200 mgよりも優れていることが示唆されました。 一方、2つの大規模臨床試験では、モダフィニルの1日1回投与量200mgと400mgの間に有効性の統計的差異は認められませんでした1,2。しかし、後者の試験では、研究対象者が異なり、深夜の覚醒度を評価するようにはデザインされておらず、試験手順も異なっています。 先の試験では、モダフィニル未使用の患者を対象としていたのに対し、本研究では、モダフィニルの平均用量が高い（約368mg/日）安定した患者を対象としています。 これらの先行試験では、最初のMWTセッションの約1時間前にModafinilが投与され、MWT評価は午後の早い時間に中止された。 モダフィニルの血清レベルは投与後2〜4時間でピークに達するため、今回の試験プロトコルで使用した試験スケジュールでは、より長い時間にわたって200mgと400mgの投与の効果を識別する機会を提供することができました。 延長されたMWTプロトコルを用いることで、夕方（1700-1900時）における試験用量および用量レジメン間の反応の違いを捕らえることができた。 最後に、この分析に含まれる研究では、20分のMWTセッションではなく、30分のMWTセッションを採用し、天井効果の可能性を最小にした。16

本研究では、モダフィニルの400mgと600mgの分割投与レジメンで、昼下がりと夕方の眠気の有意な改善を確認しました。 Broughtonらは、200mg分割投与と400mg分割投与の用量による効果の違いを示しました3。40分間のMWTセッションを用いた彼らの研究では、400mg分割投与はすべての試験時間（すなわち、0930、1130、1330、1530時）でMWT睡眠潜時を著しく改善しましたが、200mg分割投与は正午の投与後の2つの試験時間（すなわち1330と1530時）だけ睡眠潜時を著しく改善しました。 モダフィニルの分割投与は、2つのクロスオーバー試験でも評価されているが8,9、用量反応性の差は評価されていない。 これらの試験でモダフィニルの分割投与レジメン（それぞれ300mg/日、300mg-500mg）を受けた患者は、MWT、ESS、患者日誌で評価したところ、夜間睡眠に悪影響を及ぼすことなく、覚醒度の有意な改善を示していることがわかった。 我々の結果と同様に、Billiardら9は、モダフィニル300mgを分割投与することにより、朝（1000時間）から夕方（1800時間）にかけて、MWTの睡眠潜時で測定した日中の過度の眠気が減少したと報告しています。 モダフィニルのすべての用量レジメンにおいて、覚醒度の客観的測定と全体的な臨床状態のベースラインからの有意な改善が示されたが、各治療群のサンプルサイズが小さい（N≦23）ため、治療差の検出が制限されている可能性がある。 したがって、これらの知見は、より大きなサンプルサイズを用いた対照試験で確認する必要がある。 さらに、本試験では、モダフィニルの臨床効果が証明されたナルコレプシー患者のみを対象としています。 遺伝子、免疫、環境などの複雑な要因が患者のmodafinilに対する反応性に影響を及ぼす可能性があるため17、本研究で観察された臨床反応の大きさは、ナルコレプシー患者全体に対して誇張されている可能性がある。 さらに、本研究では、昼間はmodafinilに十分な反応を示すにもかかわらず、午後遅くから夕方にかけて眠気を感じる患者のみを対象としたため、観察された時間帯別効果はすべてのナルコレプシー患者で再現可能であるとは限りません。 しかしながら、モダフィニルの様々な用量および投与レジメンで実証された、一日を通して覚醒を延長する利点は、研究サンプルの患者と同様の治療反応パターンを示す患者に適用されるかもしれません。 最後に、本研究では、モダフィニルの投与レジメンが睡眠に及ぼす潜在的な影響を評価するために、夜間睡眠ポリグラフィーや睡眠および睡眠の質の主観的な推定値は含まれていない。 したがって、これらの試験から、投与レジメンが夜間睡眠を妨げないことを検証することはできない。 しかし、他の研究では、モダフィニルの200mgおよび400mgの1日1回投与1,2、200mgおよび400mgの分割投与3は、客観的に記録された睡眠に影響を与えなかったと報告されています

承認された1日1回のモダフィニルの投与で治療した一部のナルコレプシー患者に日中の眠気の出現を考えると、この薬剤の薬物動態はその薬力学的効果とは必ずしも相関しないことは明らかであります。 このような患者さんでは、従来の1日1回投与よりも1日2回投与の方がより適切である可能性があります。 このプール解析により、モダフィニルの1日1回投与では午後遅くまたは夕方に眠気を感じるナルコレプシー患者において、200mgまたは400mgの朝用量のいずれかに200mgの昼用量を追加することは忍容性が高く、起きている日全体を通して覚醒を効果的に維持できることが明らかになった。

ACKNOWLEDGMENTS

この研究は、Cephalon, Inc.の支援を受けて行われました。 のコンサルタントであり、Dr. FeldmanはCephalon Inc.の一員である。 Speakers Bureauの一員です。

表1.モダフィニル200mg 1日1回のグループ間比較 各治療レジメンの投与計画

TABLE 2. 試験患者のデモグラフィックとベースライン特性

TABLE 3. ベースライン時と治療後の朝・昼・晩のMWTセッションの最初の20分間、覚醒を維持した試験患者

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