（バージョン6.1、最終更新2021年1月22日）

Input from Beth Shaz, MD; Cindy Dunbar, MD; Chris Hillyer, MD; Parameswaran Hari, MD; Terry Gernsheimer, MD; Richard Davey, MD; and Evan Bloch.

Note: ASHの免責事項を確認しておいてください。

COVID-19において、回復期の血漿が有益であるかもしれないという証拠は何ですか？

ヒトを保護または治療するために、過去に感染した個人から採取した回復期の血漿（CP）を使用して抗体を受動移動させることは、ほぼ100年前にさかのぼることができます。 MERSおよびSARSコロナウイルスが発生した際の小規模なケースシリーズから、CPは安全であり、特に疾患経過の初期に投与した場合には、ウイルスのクリアランスを早めるなどの臨床的利益をもたらす可能性があることが示唆されている1。 COVID-19感染から回復した患者の大多数は、感染後2-3週間で様々なSARS-CoV-2タンパク質に対する循環抗体を獲得し、これはELISAや他の定量分析法で検出可能で、しばしば中和抗体の存在と相関がある。 霊長類の研究では、動物が数週間から数カ月後にSARS-CoV-2に実験的に再感染しないこと、感染後の患者において中和抗体を産生できるメモリーB細胞の検出、および回復した患者におけるCOVID-19の再発のごくまれな発生に基づき、免疫は保護されているようだ

COVID-19 患者の治療に、現在、複数の研究が予想外または重大な有害事象なくCOVID-19回復期の血漿（CCP）の使用について報告している（下記参照）。 初期の研究の多くは、重症または重篤な患者を対象とした観察研究および非ランダム化研究であり、ステロイド、抗ウイルス剤などの追加的治療介入の経時変化、患者の不均一性、および注入単位の中和抗体含量の詳細解析の欠如により複雑なものとなっています。 Mayo Clinic がコーディネートした米国 FDA 主催の拡大アクセスプログラムに 10 万人以上が登録されました。 多くの患者は臨床的に改善したが、抗ウイルス剤および/またはコルチコステロイドを含む他の治療法での治療を考えると、CCPの特定の役割は不明確であった。 これらの患者のうち，投与されたCCPの中和抗体の力価に関するデータが得られたサブセット（n=3082）のレトロスペクティブ研究では，死亡の相対リスクは，高力価のCCPを受けた入院中の患者と低力価のCCPを受けた非換気中の患者で低かった2

世界中で行われた無作為対照試験（RCT）のデータが蓄積されており，対象集団，疾患の重症度および結果の尺度，ドナーおよびレシピエントの抗体状態や力価の特徴が異なっている。 初期の臨床試験のいくつかは、登録目標を達成できなかったこともあり、有意性を示すことができなかった（中国、オランダ、スペインなど）。 多くの臨床試験は重症の入院患者を対象としているが、一貫した所見と理論的考察から、症状発現の比較的早い時期にCCPを投与することが支持されている。 アルゼンチンのRCTでは、重症患者におけるCCPの有用性は認められず、インドのRCTでは、中等症患者のCOVID-193,4における転帰に有意な差は認められませんでした。 しかし、インドのCCPドナーの多くは、抗体が低いか、ない状態であった。 アルゼンチンの別の試験では、症状発現後3日以内の軽症COVID-19の高齢患者を登録し、高力価のCCPのみを投与し、CCP群では重症呼吸器疾患への進行が少なかったと報告されています5。

COVID-19に対する回復期血漿の潜在的なリスクは何か

米国では10万人以上、世界ではさらに多くの人がCCPを受けている。米国では、拡大アクセスプログラムを通じてCCPを受けた2万人の患者の安全性データが発表された6。 重篤な有害事象の発生率は1％未満で、そのほとんどはCCPとは無関係と判断された。 血漿輸血の一般的なリスクとしては、アレルギー反応、輸血関連循環過負荷（TACO）、輸血関連急性肺障害（TRALI）などが知られています。 派遣前のCCPについては、抗体依存性増強（ADE）による免疫介在性組織障害の悪化、内因性免疫の鈍化、SARS-CoV-2の輸血感染など、特定の追加懸念が提起されている。

医療機関がCOVID-19回復期血漿療法の臨床試験やこの治療を患者に提供する他の仕組みを利用するには、どのような仕組みが存在しますか。 緊急時使用承認とは何ですか

2020年8月23日、米国FDAはCOVID-19の入院患者におけるCCPの緊急時使用承認（EUA）を認めました。 EUAの文言では、入院経過の早い段階で治療し、特定の抗ウイルスIg検査と力価閾値基準で測定した「高力価」CCP単位を使用することが示唆されている。 そのような検査を受けていない、または力価の閾値を満たしていないCCPユニット（EUA以前に収集されたものを含む）は、「低力価」とみなされますが、少なくとも2021年2月28日まで、治療する臨床医の判断によりEUAに基づいて投与することが可能です。

さらに、EUAの対象外の適応症を含め、進行中の臨床試験も継続しています。 これには、高リスクの曝露後の予防、入院前の早期治療、特に小児患者を対象とした試験などのRCTが含まれます。 CCP、高免疫グロブリン、モノクローナル抗体を含む受動抗体療法を入院していない患者に早期に投与することは、ウイルスの複製と組織損傷を軽減し、重症化するのを防ぐ可能性を考慮すると理にかなっています。 多くの患者は自力で改善するため、CCPの有用性を示すには多数の被験者が必要となります。 現在までのところ、このようなRCTへの参加は大きな課題となっている。

回復期血漿はどのように収集されるのか？

CCPは、血液センターまたは他の収集センターで寄付を行う回復期患者（例えば、前向きドナー）から調達され、これらの血液収集機関は、臨床使用のために血漿を放出する前に血漿をSARS – CoV-2の抗体レベルおよび標準感染症マーカーについて検査する。 一部のセンターでは、SARS-CoV-2抗体レベルのスクリーニングが可能であることを利用して、ドナーのインセンティブを高めている。 大量の血漿を採取する手段としては、プラズマフェレーシス（Plasmapheresis）が望まれる。 様々なSARS-CoV-2タンパク質と反応する抗体のレベルを測定する臨床検査は広く利用されており、不完全ではあるが、中和抗体価との相関があるため、CCPユニットの効力を予測するために使用できるかもしれないが、この関係に関するデータはまだ発展中である。 中和抗体活性との相関性に関して、市販の血清学的測定法で大きな違いが報告されていることから、結果を評価する際には、測定プラットフォーム、特異性（例：スパイクタンパク質とヌクレオキャプシドの反応性）、抗体のクラス（IgGと総体）などを考慮することが重要である。

回復した人が回復期血漿を提供するためにどのように志願するのか？

ドナー候補者は、SARS-CoV-2感染（鼻咽頭スワブ陽性または血清陽性のいずれか）が証明されており、少なくとも14日間症状がなく、標準の献血資格要件を満たしていることが条件です。 現在、自身がCOVID-19の病気でCPによる治療を受けた人は、回復期血漿を含む血液製剤を3ヶ月間提供することができません。 COVID-19ワクチンを接種した個人は、CCPを提供する資格がありません（こちらとこちらをご覧ください）。 抗体価が低下し始めるまでの数ヶ月間は、週1回程度の頻度で献血を行うことができます。 献血可能な頻度は血液センターによって異なります。 AABB：回復期血漿提供に関する情報およびAABB公認の提供施設を探すための機能。

FDA Donate COVID-19 Plasma:

National COVID-19 Convalescent Plasma Project

COVID-19の受動免疫療法には他にどんなものがありますか、または開発中ですか？

高免疫グロブリン（中和抗体活性を最大10倍まで濃縮）やモノクローナル抗体など、より標的化または精製された受動免疫療法がCOVID-19に利用可能になりつつあります。 2020年11月、2つの工学的モノクローナルSARS-CoV-2中和抗体製剤が、抗体治療によるウイルス排出量、症状、入院の減少を報告した早期臨床試験7（および未発表）の中間解析に基づいて、重症化リスクの高い患者における軽度から中程度のCOVID-19治療として米国でEUAを取得しました。 1つの製剤であるbamlanivimabは単一の抗体からなり、2つ目の製剤はcasirivimabとimdevimabの2つの抗体の組み合わせで、いずれもSARS-CoV2スパイクタンパクに対するものである。 しかし、入院患者を対象とした臨床試験は、いずれの抗体製剤も安全性の問題や中間解析での有効性の欠如により、保留または中止されています。 NIH COVID-19治療ガイドライン委員会は、軽度から中等度のCOVID-19外来患者の治療にモノクローナル抗体の使用を推奨または反対する十分なデータがないことを述べています。 また、臨床試験以外の入院患者さんには使用すべきではないとの見解を示しました。 SARS-CoV-2感染外来患者に対するこれらの抗体の静脈内投与は、分布や困難さを考慮すると、EUAにもかかわらず、診断時または初発症状時の非常にリスクの高い患者においてさえ、これらの薬剤が広く利用されていないのが現状である。 ワクチン接種で保護される可能性が低く、重症化するリスクが高い免疫不全患者は、理論的には受動的抗体療法またはCCPの早期投与の対象集団となる。

1. Casadevall A, Pirofski L. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. COVID-19による回復期の血漿抗体レベルと死亡リスク、ニュー・エンジ・ジェイ・メッド、2021年 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. A randomized trial of convalescent plasma in severe COVID-19 pneumonia.The Coveonの臨床的有用性を検証するため、COVID-19の肺炎に対する回復期血漿の有用性を検討した。 ニュー・エンジ・ジェイ・メッド、2020年 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. 高齢者の重症COVID-19予防のための早期高力価血漿療法.NEJMoa2031304.

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6. Libster R, et al. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
7. Joyner MJ, et al. 5000人の患者におけるCOVID-19回復期血漿の早期安全性指標.Joyner MJ, et al. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
8. Chen et al. SARS-CoV-2 中和抗体 LY-CoV555 外来患者におけるCovid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

追加情報については、こちらをご覧ください。

• FDA: 緊急使用許可を与えられた回復期の血漿を投与するための3つのオプション、および他の方法ではEUAを満たさない既に収集された血漿を使い切るための90日間の執行裁量期間
• The Fight Is In Us:
• Summary of convalescent plasma and additional antibody therapy efforts worldwide
• ASH Webinar on the Use of Convalescent Plasma During COVID-19

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