カテコールアミン仮説はうつ病と躁病に依然として重要

うつ病のノルエピネフリン欠乏仮説はいくつかのルーツを持つ。ある観察は天然アルカロイド・レセルピンに関してだった。 レセルピンを用いた治療は、インドで何世紀にもわたって精神疾患の治療法として用いられてきた。 1950年代に入ると、レセルピンは高血圧症や精神分裂病の治療薬として広く使われるようになった。 レセルピンは、患者によってはうつ病に似た症状を引き起こすことが指摘されていた。 また、レセルピンを投与された動物にも、鎮静と運動障害からなるうつ病様症候群が発生した。 その後、レセルピンがNE、5-HT、DAのシナプス前貯蔵庫を枯渇させることが明らかにされた。 現在ではレセルピン投与によるうつ病は比較的まれであると認識されているが、この薬は精神薬理学の発展において重要な役割を果たし、脳内の神経調節因子の生化学的研究の強力な推進力となった。 代謝酵素であるMAOを阻害することにより、NEと5-HTの脳内濃度を上昇させることが判明したのである。 イプロニアジドや他のMAO阻害剤がうつ病の緩和に有効であることがすぐに示された。

アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬の臨床的・細胞的作用は、気分障害のモノアミン仮説を支持すると考えられていた。 フェノチアジン核の修飾によるこれらの薬物は，MAO阻害剤と同様に，一貫してうつ病を緩和することがわかった。 これらの薬物の主な細胞作用は、モノアミン伝達物質のシナプス前末端からの再取り込みを阻害することであり、それによって、おそらくシナプス受容体と相互作用できるモノアミンの濃度を増加させるのであろう。 このように、レセルピン、MAO阻害剤、三環系薬剤の作用は、当初はモノアミン仮説を支持する一貫したものであると考えられていた

しかし、矛盾が生じた。 他のいくつかの臨床的に有効な化合物の薬理作用は、モノアミン仮説と調和させることが困難である。 いくつかの抗うつ剤はMAOを有意に阻害しないし、モノアミンの再取り込みも阻害しない。 抗躁薬のリチウム（後述）はうつ病の治療にも使われるが、モノアミンのシナプス濃度を慢性的に上昇させることはない。 逆に、モノアミン再取り込みの強力な阻害剤であるコカインには抗うつ作用がない。

レセルピン、MAO阻害剤、三環系化合物の作用をより詳細に検討すると、それらの作用に矛盾があることも明らかになった。 レセルピンは患者の約6％にしかうつ病を誘発しないが、これは一般集団におけるうつ病の推定発生率とほぼ同じである。 さらに重要なことは、MAO阻害剤と三環系抗うつ剤のカテコールアミンに対する細胞効果は即時的であるが、臨床的な抗うつ効果は非常にゆっくりと、一般的には2～6週間かけて発現するということである。 当初、研究者たちは、尿と髄液中のカテコールアミン代謝物である3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール（MHPG）を測定することに集中した。 初期の研究では、うつ病患者の尿中MHPG濃度は低下し、躁病患者では濃度が上昇することが示唆されていたが、その後の報告では、このことは証明されていない。 現在では、尿中MHPGはCNSのNE代謝回転の指標としては不十分であることが知られており、これはまったく驚くべきことではない。なぜなら、CNSは尿中MHPG量の20%程度しか寄与していないからである。 さらに、MHPG 濃度は身体活動によって大きく影響を受けるが、この身体活動は調査研究において十分にコントロールされていないことが多い。 脳内NE機能のより直接的な指標となりうるCSF中のMHPG濃度は、一般に、気分障害では変化しないことが分かっているが、これにはまだ議論の余地がある（第12章参照）

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