男性と女性はなぜ、どのように違うのでしょうか？ このトピックに対する私の興味は、一般的に女性よりも男性に多く見られる、言語と読み書きの神経発達障害に関する研究によって刺激されたものです。 この記事では、私が慣れ親しんできた心理学から離れ、遺伝学的な観点から分かっていることをお話ししたいと思います。 きっかけは、WijchersとFestensteinがTrends in Geneticsに発表した「性染色体による常染色体遺伝子発現の後成的制御」という総説でした。 著者はこのテーマを分かりやすく説明しようと素晴らしい努力をしていますが、彼らの論文は遺伝学のバックグラウンドがない人には理解できないだろうと思うので、要点を要約してみます。
– ヒトの染色体には23対あり、1対は父親から、もう1対は母親から受け継ぐ。
– 常染色体である1-22番は、男性と女性の間に差はない。
– 常染色体である1-22番染色体については、オスとメスの違いはありません。メスは2本のX染色体を持っていますが、オスはX染色体とそれよりずっと小さいY染色体のペアを持っています。
– X染色体には1000以上の遺伝子があり、Y染色体には78の遺伝子があります。
– 女性の場合、X染色体は1つしか活動していません。 もう一方のX染色体は、メチル化と呼ばれるプロセスによって、発生の初期に不活性化されます。 このため、DNAはヘテロクロマチンと呼ばれる密なパッケージで形成され、この染色体からの遺伝子は発現されない。 X-不活性化は、胚発生の初期にX染色体対の片方のメンバーにランダムに作用し、元の細胞が分裂してできたすべての細胞が同じ活性化状態を持つことになる。 キャリコネコのオレンジと黒の毛並みは、メスが2本のX染色体上の毛色の遺伝子を異なるバージョンで持っているために、オレンジと黒の毛並みがランダムに発生するのです。
– また、X染色体上の遺伝子の一部（約20％）は、偽常染色体領域の外側にあるにもかかわらず、Xの不活性化を免れている
。 遺伝子は赤い点で表し、灰色の網掛けは不活性化領域、黄色は偽常染色体領域である。

Figure 1

なお、（a）男性のY染色体はほとんど遺伝子を持っておらず、（b）女性のX染色体はほとんど活動していないので、通常の男性（XY）と女性（XX）は性染色体の機能に関しては非常に似ています：すなわち。 しかし、マウスや他の生物種の研究により、雄と雌の間で遺伝子発現に違いがあることが証明されており、それは脳を含む性器以外の組織にも影響を及ぼしている。 これらの性差のほとんどは小さいものであり、通常はホルモンの影響によるものと考えられている。 SRYが精巣を発達させ、精巣が男性ホルモンを生成し、そのホルモンが全身の遺伝子発現に影響を与えるという因果関係があるのでしょう。 まず、マウスを去勢することができます。 そして、XY遺伝子型の影響と、循環しているホルモンの影響とを切り離すことができるのです。 そうすると、遺伝子発現の性差の多くが消失し、ホルモンの重要性が確認されます。 まず、性器が形成される前の非常に早い時期に、オスとメスで異なる発現をする遺伝子を見つけることが可能である。 このような違いは、循環しているホルモンのせいではあり得ません。 さらに進めて、染色体の状態と生物学的な性別が切り離された遺伝子組み換えマウスを作ることも可能です。 例えば、Y染色体からSry（SRYのマウス版）を削除すると、XY染色体の体質を持つ生物学的に雌のマウスができあがります。 また、常染色体のSry遺伝子を雌に導入すると、XX体質の雄マウスになる。 この方法を用いた最近の研究では、正常なXX雌とXY雌、あるいは正常なXY雄とXX雄で発現が異なるマウス遺伝子が何百もあることが示された。 これらの遺伝子については、XまたはY染色体が遺伝子発現に直接影響しているようで、オスとメスのホルモンの違いによるものではありません。
1. SRYは精巣の発達に重要であることが長い間知られていたが、だからといってこの遺伝子が他の臓器の発達に影響を与える直接的な役割を否定するものではない。 マウスでは、Sryが神経細胞の発生に直接影響していることを示す証拠がいくつかあります。 ここからが本当にややこしいところです。 X染色体上の遺伝子がどのように不活性化されるかは既に述べたとおりです。 Xの不活性化は、キャリコネコで説明したように、ランダムに起こるということはお話したとおりです。 しかし、ある遺伝子が父親から受け継いだか、母親から受け継いだかによって発現が変わる「刷り込み」と呼ばれるメカニズムがあるのです。 インプリンティングはもともと常染色体上の遺伝子について報告されたものですが、X染色体上の遺伝子にインプリンティングが作用すると性差が生じる可能性があるということで、非常に注目されているのです。 これを説明するのに一番簡単なのは、マウスの実験です。 遺伝子組み換えでX染色体を1本だけ持つマウスを作ることができます。 そこで注目されるのは、その単一のX染色体が母親から来るのか、父親から来るのか、という点です。 そして実際に、母方のX染色体を1本持つ遺伝子改変マウスと父方のX染色体を1本持つ遺伝子改変マウスの間で、脳の発達や認知機能に違いがあることを示す証拠が増えつつあります。 このことは、通常の非遺伝子組み換えマウスにおける性差にも影響を及ぼしている。 XYの雄マウスはX染色体を1本だけ持っており、これは常に母親から受け継がれ、常に発現している。 しかし、XXの雌のマウスは、母方のX染色体と父方のX染色体が混在して活動している。 従って、父方由来のX染色体に特異的な効果は、雌にしか現れないのです。 ここでは、X染色体が2本ではなく1本であるターナー症候群の女児を研究することができます。 スクース教授らは、母方のXが1本の場合と父方のXが1本の場合とで、認知、特に社会的機能に違いがあることを発見しました。 しかし、この発見は、ターナー症候群そのものを解明するだけでなく、発達や社会的認知の障害における性差を理解する上で、非常に大きな意味を持つ可能性があります。

3.ほとんどのX染色体遺伝子は1つのX染色体からしか発現しないが、前述のように一部の遺伝子は不活性化を免れており、これらの遺伝子については女性は2つの活性コピーを持っている。 これらは主にY染色体上に相同遺伝子を持つが、例外もあり、その場合、メスはオスの2倍の量の遺伝子産物を持つ（図1参照）。 また、Y染色体上に相同遺伝子がある場合でも、活性型X染色体遺伝子とは異なる作用を示す場合がある。
4.Y染色体には遺伝子をもたない不活性なDNAが多く存在する。 この不活性なDNAが、遺伝子の発現や抑制に重要な因子の細胞核での利用可能性に影響を与えることで、常染色体上の遺伝子の発現に影響を与えることが、最近のミバエの研究でわかってきた。 私はこのテーマに興味を持ち、性染色体を受け継がない子供たちを研究しています。 X染色体が1本の女の子（XO、ターナー症候群）、X染色体が3本の女の子（トリプルX、XXX症候群）、（図2参照）、Xが1本多い男の子（XXY、クラインフェルター症候群）、Yが1本多い男の子（XYY症候群）などがそれにあたります。(図3参照）

図2

図3

患児は通常知的障害を持たず、普通の主流学校に通うことになります。 図2と図3に示すように、性染色体の欠損や余剰があっても、正常なXXやXYの染色体との遺伝的な違いは大きくないので、これは理にかなったことなのです。 ターナー症候群ではX染色体が1本しかありませんが、XXXやXXYの子供たちはX染色体が1本を除いてすべて不活性化されています。 XYYの男子の余分なYには、ほんの数個の遺伝子しか含まれていません。 WijchersとFestensteinは、性染色体異常者が性染色体の発達への影響を理解する上で重要であると述べていますが、彼らの説明はあまり満足できるものではありません。なぜなら、彼らは「Xトリプル症候群（47XXX）の女性はほとんどの場合正常と思われる」と述べているのですから。 XXXを持つ多くの女児が発見されないのは事実であるが、出生前または新生児期に確認された症例に関する調査では、認知機能に問題があることが示されている。 言語障害は、XXX、XXY、XYYの3つのトリソミーのすべてのケースで高いレベルで認められ、XXXの女児はXXYやXYYの男児に比べて全体のIQが低い傾向がある。 親の報告に基づく調査を行ったところ、自閉症スペクトラム障害の診断は、XY染色体の状態が正常な男子に比べて、XXYとXYYの男子に多く見られました。 しかし、子どもによってかなりのばらつきがあり、教育的・社会的困難を全く認めない子もいれば、より深刻な学習困難や自閉症を持つ子もいました。 現在のところ、このような子どもたちの認知的特徴と遺伝子の詳細な構成とを関連付けることができるデータはありませんが、この分野では研究者が調査を始めています。 私たちは、このような研究が、どのような子どもたちに支援が必要かを予測するのに役立つだけでなく、認知能力や障害における性差の遺伝的基盤に関するよりグローバルな問題に光を当てることができるのではないかと楽観視しています。 これは、2010年に出版されたCordelia Fineの著書『Delusions of Gender』で大いに話題となった。この本は、『The Psychologist』でレビューされ、Simon Baron-Cohenが反論している。 第一に、生物学に基づく行動の性差を主張する人々が用いる証拠の基準に疑問を呈し、第二に、性別特有の行動に影響を与える強力な文化的要因があり、彼女が「ニューロセクシズム」と呼ぶものを推進する人々によってあまりにも頻繁に無視されることを指摘した。 私は最初の点を評価できるほど文献を知らないが、2番目の点については、生物学的要因が空白で起こるわけではない、というファインの意見に同意するだろう。 私が調べた遺伝子に関する証拠は、遺伝子の発現に性差があることを明確に示していますが、経験や文化の役割を排除するものではありません。 このことは、ラットやマウスの遺伝子発現が、母親が子供を舐めることによって影響を受け、その結果、オスとメスの子供で異なる場合があることを示したマイケル・ミーニーらの研究によって、見事に示されているのです 遺伝子は複雑で魅力的な作用を持っていますが、運命ではありません」
Further reading
Davies, W., & Wilkinson, L. S. (2006). それはすべてのホルモンではありません。 脳の性的分化に関する代替的説明。 Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L.（1996）. 猫はエンドウ豆ではない：遺伝学のキャラコ史: コペルニクス.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010).を参照。 多型Y染色体のエピジェネティック効果は、クロマチン成分、免疫反応、性的葛藤を調節する。 Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
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