BCG（Bacillus Calmette-Guérin）は、早期膀胱がんの治療および再発予防に高い効果を発揮します。 BCGライブ（Organon Teknika, Merck）のTICE株は、1998年から膀胱癌の治療薬としてFDAに承認されている。 膀胱の非浸潤癌の治療および予防、経尿道的切除後のTa期および/またはT1期乳頭状腫瘍の原発性または再発性の予防に適応されています。

BCGが抗がん剤および結核のワクチンとして使用されていることは、その承認から20年以上たった今、非筋肉浸潤性膀胱がん（NMIBC）患者がこの比較的安価で有効な治療薬の現在および日常的な不足に直面している理由のひとつです。

その入手の難しさから医療界は反応的にBCGを配給し、患者の健康と心の平安を危険にさらすことになりました。

HemOnc Todayは、薬剤師、泌尿器腫瘍医、その他の専門家に、この不足がどのようにして生じたのか、患者の不安や結果に与える影響、潜在的な解決策について話を聞きました。

「全体から見れば、これは比較的安い抗がん剤です」と彼女はHemOnc Todayに語りました。

南カリフォルニア大学臨床薬学助教授でUSCノリス総合がんセンターの臨床腫瘍学薬剤師のBetty M. Chan, PharmD, BCOPも同意しています。 BCGライブは、特に化学療法、標的療法、免疫療法と比較して非常に安価であると、彼女はHemOnc Todayに語りました。

Finnes は、BCGライブの需要はMayo Clinicで安定しているが、生産が増加する世界的需要に追いつかない理由について説明しました。

以前は2社がBCGライブを製造していましたが、北米と世界のほとんどの地域では、もう1社のサプライヤーで製造上の問題が発生したため、現在はメルクの子会社であるOrganon Teknikaの1社に絞られています。

「BCGは製造や準備が簡単でも安価でもありません」とFinnesは述べています。 「このような状況下において、BCGの製造と流通に関する意思決定において、収益性が重要な役割を果たしたことはありませんと、メルク社はHemOnc Todayへの声明の中で説明しています。 同社は、2012年にサノフィパスツールが製造上の問題を起こした際に、BCG Live株の「予想外の唯一のサプライヤーになった」と述べています。 同社の声明によると、サノフィは、メルクが世界の供給量の28％しか生産していなかった時期にBCGの供給を停止しました。

メルクは、需要を満たすために過去数年間でBCGの生産を100％以上増加し、現在は年間60万～87万個のバイアルを生産していると述べました。

「最善の努力にもかかわらず、この薬に対する需要が世界的に増加し、残念ながら、長く複雑な製造工程で予期せぬ問題が発生することがあり、TICE BCGの需要は当社の最大供給量を上回っています」と声明しています。

メーカーは1月に不足への対応を開始し、単独または主要供給国での過去の購入パターンに基づくBCGライブへの比例配分システムを実施しました。

FDAもこの問題を認めており、生物製剤評価研究センターのウェブサイトでは1月からBCGライブが不足していると表示されています。 また、FDAのプレス担当者であるMegan McSeveney氏は、HemOnc Today.に、「FDAには、メーカーに医薬品の生産開始や生産継続、増産を要求する法的権限はありませんが、不足を軽減するために可能な限りメーカーと連携しています」と付け加えました。

この不足に対処するためにFDAが具体的に何をしているのかという質問に対して、McSeveney氏はHemOnc Todayに対し、努力は継続中だが、解決策が実施された場合には詳細を公表すると述べています。

‘Nonrandom’ availability

過去の購入に基づいて薬剤を割り当てるメルク社の慣行にもかかわらず、不足のパターンは現れていないのです。 2509>

一方、膀胱癌の患者を治療する人々は、不足が発生したときにBCGを配給する計画を準備しています。

Sam Chang, MD, MBA, Chair in urologic surgery at Vanderbilt University Medical Center and the American Urological Associationのスポークスマンは、彼のクリニックが過去にBCG不足の圧力を感じたが、現在十分な供給がある、と述べました。

出典：『Sam Chang, MD, MBA.com』。 この点では、多くの診療所がBCGの入手に問題を抱えているため、私はユニークです」と、Chang氏はHemOnc Todayに語っています。 このような状況下において、「BCGの入手が容易であること」と「入手が困難であること」を比較すると、「入手が容易であること」は、常にではありませんが、しばしばそうであるとChang氏は述べました。 「BCG を入手するのに苦労しないと思われる機関が苦労していたり、その逆もあります。 大都市、小都市は関係なく、私が理解できる限り、入手可能性に一貫性はありません」

Chang氏は、この予測可能性の欠如が状況をさらにいらだたせるのだと言います。 「これは確かに非ランダムであり、何が入手可能性を決定するのかは不明です」

Sima P. Porten, MD, MPH, genitourinary oncologist and assistant professor in department of urology at the University of California, San Francisco’s Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, told HemOnc Today that the shortage hit her facility more recently compared with colleagues across the country, who have been dealing with the lack of availability for quite while while.氏は、カリフォルニア大学の泌尿器科で、この不足が、全国で、かなり長いこと入手不可能な状態にある人々と比べて、より最近になって彼女の施設を襲ったことを述べました。

「私たちの関連施設のいくつか、およびベイエリア全域の同僚の多くは、完全に使い果たしました」と、彼女は述べました。 「歴史的に、彼らは多くを購入しなかったかもしれないので、彼らは十分な割り当てを受けていない。 小規模な診療所では、誰がBCGを必要としているかという波が常に一定ではありません」

Porten 氏は、地元で入手できないBCGライブを得るために、患者が都会の学術センターにやってくる例を数多く見てきました。「学術医療センターと提携診療所で診断した患者とともに、そうした患者のケアをどうするかということが課題です」と、彼女は述べました。 「特に、より大きな配分を受けた大きなセンターでは、私たち全員にとって難しい問題でした」

不足は、可能な限り最高の質のケアを提供し続けながらこの問題に取り組むために、医療業界の関係者による協力的な努力を促したと、Portenは指摘しました。

「良いニュースは、米国泌尿器科学会が多くの専門学会や最大の患者擁護団体である膀胱癌擁護ネットワークと結束して、不足を認める声明を発表し、不足中にBCGをどう配給するかについて戦略を特定したことです」とPorten氏は付け加えます。 これらの勧告の要点は、BCGは、病気の再発を防ぐための維持療法として使用することで利益を得られる人々を犠牲にして、最もリスクの高い病気の人々の間で不足時に配給されるべきであるということである

PAGE BREAK

「残念ながら、特定の患者を優先せざるを得ませんでした」と、AUAの勧告の作成に携わったChang氏は述べました。 彼はこの状況を「治療の配給」に似ていると述べました。

「ほとんどの場合、BCGの恩恵を受けるかもしれないが、疾患が活発でない患者には提供しないということでした」と、Chang氏は述べました。 彼は、バンダービルト大学では、BCGを入手するためにあらゆる手段を講じていますが、薬剤の供給が逼迫しているため、薬剤を受け取る人や代替品について患者との会話を余儀なくされていると付け加えました。 「今現在、私たちは幸運にもBCGにアクセスすることができますが、それは、それを必要とする他の多くの患者を助けるものではありません」

Impact on care

Arlene O. Siefker-Radtke, MD, the University of Texas MD Anderson Cancer Centerの性器医学腫瘍科教授、彼女の機関は過去にBCGライブ不足を経験していることを認めました。 しかし現在、MDアンダーソンはその需要を満たすことができます。

「患者は、不足によりBCGなどの薬剤を入手できないと、非常にフラストレーションを感じます」と彼女は述べています。 「2509>

彼女の経験では、地方に住む患者は地元で薬を手に入れるのが難しく、その結果MDアンダーソンにやってきます。

「地元で手に入らないため、この治療を受けるために車で何時間もかかることがよくあります」と、彼女は言います。 例えば、同センターは、高リスクの患者に利用可能な投与量を提供し、「低用量・長時間戦略」として知られるものを採用しました。

「他の機関と同様に、私たちも膀胱がん治療を必要としている患者をサポートするために十分なBCGを得ることが非常に困難であることを経験しています」とUSCのChan氏は述べました。 「私たちは組織内の在庫不足を伝え続け、プロバイダーのチームと協力して、BCG治療を必要とする患者を特定し、優先順位をつけています」

この不足により、Chan氏のセンターでは、初期治療や維持療法を含め、本来なら治療の対象となる患者に対してBCGライブを提供できなくなっています。

「私たちの施設では、高リスクの非筋層浸潤性膀胱がん患者に対してBCG治療を優先し、BCGを受けない患者には代替の膀胱内化学療法を用いています」とChan氏は言います。

ベイラー大学医学部の泌尿器腫瘍学および集学的膀胱がんプログラム責任者のSeth Lerner, MD, FACSが現在のBCG Live不足に目を付けたのは2018年10月頃のことでした。 彼はBCGライブの入手に問題はありませんでしたが、彼が話す他のほぼすべての泌尿器科医は、一度や二度は不足を経験しており、中にはまったく入手できない人もいると言います。

PAGE BREAK

ラーナー氏は、AUAとBCANが出した勧告（表2参照）の多くを反映した代替手段を助言しました。 「BCGを入手できない場合は、膀胱内化学療法を使用できます。例えば、ゲムシタビンとドセタキセルの組み合わせがあります」

Lerner氏は、不足がある場合、低リスクの患者にはBCGライブを投与すべきではなく、中リスクの患者にはマイトマイシンまたはゲムシタビンを用いた膀胱内化学療法で治療することができると付け加えた。 BCGライブ代替療法の推奨

代替療法が利用可能であっても、Ourfaliらのデータ（4月にEuropean Urology Focusに掲載）は、BCGの不足が患者の転帰に直接影響することを示しています。

研究者らは、不足前の2011年11月から2013年9月に切除を受けた191人と、不足中の2013年10月から2016年12月に切除を受けた211人の転帰を比較しました。

不足前に治療を受けた患者では、24カ月目に再発を経験する人が有意に少なくなりました（16.2％ vs 46.9%；RR = 0.7；95％ CI, 0.6-0.82）。 また、不足期間中に治療を受けた患者のうち、より多くの患者が膀胱摘出術を受けた（7.1% vs. 1.5%; RR = 4.52; 95% CI, 1.33-15.39）、治療費も高く、不足期間中に新たにNMIBCと診断された患者1人あたり783ユーロの経済的影響がありました。

単変量解析では、1年間のBCGフルコースを受けることで再発のリスクが70％減少しました（OR = 0.)。

Chang氏は、代替案は利用可能であるものの、多くの場合、それほど効果的ではないと述べています。「1つの代替案は、より早い根治手術、つまり膀胱切除ですが、患者によっては、実際に必要以上になるかもしれません」と彼は述べました。 「このように、BCGライブは、がん治療という点では最も安全かもしれませんが、大きな罹患率と可能性のある副作用や合併症を伴います」

Porten氏は、バックアッププランがあること、根治的膀胱切除術以外の選択肢があることを患者に安心してもらうために、週に約10～15時間かけて調べ、患者のBCGライブの代替手段を提示しているそうです。

「最もリスクの高い患者であっても、投与量や投与回数を制限しなければなりません」とPorten氏は言います。

彼女のセンターで患者に提供される代替療法には、血管内投与や二剤併用化学療法があります。 Porten氏は、これらは合理的な代替案であるが、BCGライブのように臨床試験でテストされていないと述べています。

「これらの代替案は確かに多くの助けになりますが、関係者全員にとってストレスになっています」とPorten氏は付け加えました。

A simple solution

BCG Live不足の背景には多因子がありますが、危機を終わらせる解決策は非常にはっきりしているように見えます。

「比較的安いがん治療法で、供給に制限があるのは理解できなくもない」とシーフカー・ラドケは述べました。 “私たちは市場経済の中で活動しています。 私は経済学者ではありませんが、学部の経済学の授業で、価格や入手可能性を決定する市場の力が働いていることを思い出したようです」

Lerner もこの評価を支持し、不足に対する努力にもかかわらず、需要が薬の供給を上回っている限り、市場の力がこの不足を推進し続けると述べました。 「この1、2年で100％増産しています。 私たちは皆、患者の擁護者です。ですから、FDAがこの市場で他の系統のBCGが承認されるよう積極的に働きかけてほしいのです」と彼は付け加えました。

「BCGの需要と供給をよりよく維持するために、生産をサポートする他のメーカーがあれば確かに助かります」と彼女は言いました。

チャンによると、AUAはメルクとFDAに圧力をかけ、膀胱癌の患者のために擁護するために「できることすべて」をしています。

「この件に関して、手に負えない、受け入れがたい状況であるという報道が積み重なれば積み重なるほど、メルク社がBCGの生産をさらに開始し、私たちは代替品を利用できるようになるでしょう」と、彼は述べました。

「メーカーが1社しかないため、その生産プロセスで何かが起こり、バッチが滞ると、生産の遅れを取り戻す人がいないため、全員が不足のリスクにさらされます」と彼女は述べました。

たとえセンターにしっかりとした薬剤の在庫があったとしても、潜在的な不足に備えることが賢明であると、フィネス氏は付け加えました。「私が学んだことは、準備をして、薬剤不足に関する情報が医療提供者に届き、彼らが認識できるようにすることが重要であるということです」と、彼女は述べました。 「また、代替案も用意しておきましょう」

フィネス氏は、メイヨークリニックには現在たくさんのBCGライブの在庫があるが、彼女のセンターには不足が生じた場合の計画があるとヘモニック・トゥデイに語っています。 「というのも、このような事態が発生した場合、私たちも同様に備えなければならないからです。 – by Drew Amorosi

こちらから「膀胱癌の効果的な治療のためにBCGに代わる実現可能な方法はあるのか」

参照：

Ourfali S, et al.ユーロ・ウロル・フォーカス(Eur Urol Focus.)。 2019;doi:10.1016/j.euf.2019.04.002.

詳細については、

Betty M. Chan, PharmD, BCOP, can be contacted at [email protected].

Sam Chang, MD, MBA, can be contacted at [email protected].

Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, will be react at [email protected] more information:[email protected].

Seth Lerner, MD, FACS, can be reached at [email protected].

Sima P. Porten, MD, MPH, can be reached at [email protected].

Arlene O. Siefker-Radtke, MD, can be reached at [email protected].

Disclosures: PortenはPhotocureのコンサルタントとしての役割を報告しています。 Chan, Chang, Finnes, Lerner and Siefker-Radtke reports no relevant financial disclosures.

HemOnc Today’s PharmAnalysis

へ戻る