2.8 FEO, PDB2, ESH, PEBD, JPD2の表現型変異

RANKをコードするTNFRSF11A3が同一の重複を持つにもかかわらず、なぜFEO(Am)16がFEO(Ger)17，18やFEO(NI) 20-25より軽度なのかは依然として不明である。 おそらく、日光への露出、ビタミンDレベル、食事からのカルシウム摂取が多いほど、FEO(Am)の重症度が低下したのであろう。 また、異なる歯科治療や薬理学的介入があったかもしれない。 しかし、歯が動くように骨を削る破骨細胞を活性化させる歯科矯正に代表される外傷は、おそらく溶骨性/expansile性疾患を誘発する（後述）。 パラミクソウイルス感染も病因の一つとして検討されている（第25章）。 しかし、FEO(Am)患者1名の溶血性病変では、12個中1個の破骨細胞にPDB様核内封入体が確認されたのみであった16。 おそらく、FEO（Am）16とFEO（NI）あるいはFEO（Ger）の重症度の違いは、過去のウイルス感染に関係しているのだろう。 PDB2、ESH、PEBD、JPD2では、核内封入体は検索されていない。 しかし、FEOはメンデル型の代謝性骨疾患において、いかに局所的な骨病変が主要な所見となりうるかを示している。

PDBと比較してFEOでは長骨全体の溶骨性拡張時に骨硬化や骨肥大を伴わない修復不良は理解されていない。 FEOではすべての骨が同じように影響を受けるわけではないが、広範囲に及ぶ織物状の骨は、何らかの形でRANK変異が破骨だけでなくOBも損なっていることを示唆している。 FEOで骨溶解が進行すると、拡大した骨は脂肪で満たされるようになるが、これはおそらく前駆間葉系幹細胞がOBではなく脂肪細胞に分化しているためであろう16。 さらに，ESHの母親は授乳中に高カルシウム血症を経験した。41 ひいては，FEOの骨格に対する避妊薬やホルモン療法の影響も調査する価値がある。

おそらく外傷は，FEOの主要長骨や歯の破壊，PDB2やESHの指骨の拡張に見られる溶骨病巣の局所性の一因と考えられる。 実際、外傷は古典的なPDBにおいて溶骨性病変を引き起こすと仮定されている47,48。16 FEOの巨視的あるいは微視的骨折は、破骨の過剰な数と作用により狂い始めた骨格修復を引き起こす可能性がある。 実際、FEOにおける硬組織の溶解の病因として外傷を支持する証拠として、11歳で矯正を開始したFEO（Am）のある青年に生じた顕著な歯の喪失が挙げられる16。 矯正は歯槽骨内の破骨細胞を活性化させることで歯を移動させる。 一方、FEO(NI)ではIERや歯の破壊は数年前からよく見られ、矯正による外傷とは考えにくい。 さらに、FEO(Am)のために腸骨稜生検が行われたが、溶骨性病変は生じなかった16。それでも、FEO、PDB2、ESH、PEBD、JPD2については、外傷や矯正を避けることが賢明であると思われる。 最初に報告された血族では、FEO(Ger)17,18とFEO(NI)20-27が重度の多骨性溶骨性/拡張性疾患、時に骨肉腫性変性症を発現している。 16 重要なことは、Hughesら3名がハプロタイプ解析により、これら最初に報告された3つのFEO近縁種は近縁ではないことを確認し、家族間変異が存在しうることを説明する一助となったことである。 RANK変異が同一であるにもかかわらず、罹患者や血族間で異なるのは、さらに遺伝的、エピジェネティック、環境的な要因などを反映している可能性が高い。 FEO(Am)とFEO(Sp)ではカルシウムとビタミンDが十分であったためか、副甲状腺ホルモンがFEOの破骨細胞による「暴動」をさらに誘発することを抑制していた16。 これまでのところ、RANKの構成的活性化を引き起こすとされる重複は、RANKのシグナルペプチドのアミノ酸を4、5、6、9個に拡張することになるという。 驚くべきことに、これらの異なる重複は、現在別個の存在と考えられている異なる歯牙表現型を引き起こすようである。 PDB2およびESHは、主要な長骨に局所的な溶骨性/拡張性疾患を認めないこと（代わりに指の小管状骨でこれを示す）、およびエピソード性高カルシウム血症によってFEOと一部異なっている11,37,41。 一方、成人期のPDB2のX線所見は、古典的な多骨症性PDBに似ている（ただし、上顎内の異常な骨硬化と下顎の拡大を伴う）37,38のに対し、ESHは過骨症と骨硬化の全身性障害を特徴とするので、ESHとは異なる11。 JPD2はESHやJPDによく似ている13。したがって、FEO、PDB2、ESH、PEBD、JPD2は、現在TNFRSF11A機能増加の対立遺伝子（まさに「エクソン」）障害とみなされている＜4702＞。