医師が知っておくべきこと

重症先天性好中球減少症（SCN）は、体質的な遺伝子異常による慢性重症好中球減少（絶対好中球数500/uL未満）および前骨髄球/骨髄球期での好中球成熟停止が特徴のまれな異種疾患である。

SCN患者は通常、生後1年目に診断され、頻繁かつ/または生命を脅かす感染症が認められる。 常染色体劣性遺伝、常染色体優性遺伝、散発性遺伝が存在する。 常染色体劣性型のSCNは、特にKostmann症候群として知られ、1956年に報告され、現在ではHCLS1関連蛋白X-1（HAX1）の突然変異に起因することが知られている。

治療は、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を用いてANC（絶対好中球数）を1,000～2,000/uLに維持する支持療法が主体である。 骨髄移植は唯一の治癒的選択肢です。 非症候群性SCNでは骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）への移行リスクがあるため、毎年骨髄移植が必要です。

あなたの患者は本当に重症先天性好中球減少症ですか？

• 重度の持続性好中球減少症、ANC 500/uL未満

• 頻繁に起こる、生命を脅かす感染症

  は、通常生後1年に発症します。 再発熱、口内炎、歯肉炎、中耳炎、肺炎、肝膿瘍、皮膚感染症が多い

• 骨髄における好中球前駆体の前骨髄球/骨髄球段階での成熟停止

重度の先天性好中球減少症をまねく他の状態に注意すること。

周期性好中球減少症

平均21日周期、直下期3～6日の好中球数の規則的な振動が特徴で、ELANE遺伝子の変異による相互単球症に関連しています。 患者は再発性の発熱や口内炎のほか、他の感染症も併発する。 臨床経過は、G-CSFがしばしば採用されるが、一般にSCN患者より良性である。 3418>

Autoimmune neutropenia of childhood

後天性好中球特異的自己抗体による好中球の免疫破壊です。 一般に感染症に対する有意なリスク増加はなく、良性の臨床経過をとるため、しばしば偶然に発見される。 予防的な抗生物質や遺伝子組換えヒトG-CSFは通常必要ない。 3418>

新生児自己免疫性好中球減少症

母親の好中球とは異なる抗原を持つ胎児好中球の抗原に対する母親の免疫反応による好中球の免疫破壊で、新生児のRh病と似ています。

Neonatal isoimmune neutropenia

自己免疫性好中球減少症の母親の乳児において、好中球特異的抗原に対する母親の免疫グロブリンG（IgG）自己抗体の受動移動により好中球の免疫破壊が起こるものです。 全身性エリテマトーデスの母親でしばしば見られる。 好中球減少症は重症化することもありますが、一般に6週間未満で終了します。

• 前骨髄球性白血病（AML-M3）

• 薬剤性好中球減少症

重症先天性好中球減少症を発症するリスクが高い人：

SCNに家族歴があることが分かっている患者は最もリスクが高くなります。 男女とも同様に罹患する。 アフリカ系アメリカ人は罹患率が低いです。

診断のためにどのような検査を依頼し、その結果をどのように解釈すべきですか？

• 血小板と分画を含む全血球数

• 抗好中球抗体

• 白血病除外のためのフローサイトメトリーおよび細胞遺伝学による骨髄吸引

• ディスガンマグロブリン血症除外のための定量免疫グロブリン

• ELANE遺伝子テストおよび近親者家族での実施。 HAX-1遺伝子検査＜3418＞＜4893＞＜3496＞重症先天性好中球減少症の診断、除外に役立つ画像検査（もしあれば）を教えてください。

  画像検査はSCNの診断に大きな役割を果たしませんが、指示された画像検査は感染の確認や特徴づけに役立ちます。

  患者が重度の先天性好中球減少症と判断した場合、直ちに開始すべき治療法はありますか？

  診断がついたら速やかにG-CSFを初期用量として毎日5mcg/kg/皮下開始する必要があります。 14日以内にANCが改善しない場合は、G-CSFを1日2回、5mcg/kg/回皮下投与に増量する。 ANCが1,000/uLまで増加しない場合は、80mcg/kgに達するまで、14日ごとにG-CSFの投与量を2倍にすることができます。 G-CSFに反応する患者には、ANC 1,000～2,000/uLを達成するように投与量を漸増する必要がある。 さらに、活動性の感染症に対応する適切な抗生物質の投与を開始する必要があります。

  G-CSF80mcg/kgに反応しない患者には、感染性合併症やMDS/AMLへの移行リスクが高いため、適合非血縁ドナーによる同種移植も検討すべきです。

  合併症を減らすために他にどんな治療が有用ですか？

  G-CSF投与中にANC1,000～2,000/uLを維持できる患者には、予防的な抗生物質はルーチンに必要ありません。

  予後について患者と家族にどのように伝えるべきですか？

  1980年代後半のG-CSF登場以前、SCN患者は観察および抗生物質を繰り返すことで管理していましたが、有効な一次治療は存在しなかったためでした。 患者は一般に、生後10年以内に感染症で死亡する。 しかし、現在ではG-CSFがSCNの管理に日常的に使用され、90％の患者が反応するようになり、感染性合併症に関しても予後は著しく改善された。 しかし、G-CSF治療で10年間観察した場合の骨髄異形成または急性白血病の累積リスクは21%です。

  現在の治療目標は、感染性合併症を最小限に抑えるためにG-CSF治療を迅速に開始し、一致した同胞ドナーがいる患者または治療抵抗性の患者に対してSCTを検討し、細胞遺伝学的検査を伴う骨髄吸引でMDS/AMLへの移行について毎年患者を監視することです。

  What if scenarios.

  What if the patient has a fever?

  38.3℃以上の場合、ANCが1,000/uL未満の患者は緊急に医師の診断を受けなければならない。 血液培養と尿培養を行い、広域抗生物質を投与し、培養液の陰性を確認するために少なくとも48時間入院して観察する必要がある。

  病態生理

  SCNは、様々な遺伝子変異に起因する異質な疾患であり、それぞれが前骨髄球/骨髄球期における好中球の発達停止と循環好中球の不足に至り、感染リスクの上昇を引き起こす。

  最も多い病変は好中球エラスターゼをコードするELAINE遺伝子の変異で、SCNの常染色体優性遺伝例の50%を占めています。 好中球エラスターゼは前骨髄球の一次顆粒形成の初期に合成されるセリンプロテアーゼである。 興味深いことに、ELANE変異は、必ずしも変異に起因するプロテアーゼの機能喪失によってではなく、むしろ、細胞内のunfolded protein responseを誘発することによって、初期の細胞アポトーシスをもたらすことによって好中球減少症を引き起こす。

  Kostmannによって報告された常染色体劣性SCNを持つ最初の血族において、原因変異はHAX1遺伝子におけるものだった。 HAX1は好中球のミトコンドリア膜電位の安定化に関与していることが示唆されている。 HAX1が破壊されると、ミトコンドリア機能が正常に保てなくなり、アポトーシスが促進されると考えられています

  重症先天性好中球減少症の診断に役立つ他の臨床症状は何ですか？

  SCNの患者さんでは、口腔内潰瘍、歯肉からの出血、口腔咽頭炎、また皮膚感染症が頻繁に認められます。 早期の歯の喪失、頻繁な感染症、および/または圧倒的な感染症による突然死について尋ねることは有用である。 さらに、ヒト白血球抗原（HLA）型別が可能な患者が同胞にいるかどうかを確認することは、治療選択肢としてのSCTを考える上で有用です。

  他にどのような臨床検査を追加で依頼することがありますか？ さらに、MDS/AMLへの移行を監視するために、細胞遺伝学的検査を伴う骨髄吸引を毎年行うべきである。

  骨髄で前骨髄球/骨髄球期での好中球停止が認められ、ELANE遺伝子検査が陰性であれば、新しい疾患の発見を促すために、将来の遺伝子分析用に患者からデオキシリボ核酸（DNA）を保存しておくべきである。

  ELANE遺伝子検査が陰性の場合、以下のような好中球減少を伴う他の稀な症候群について、さらなる遺伝子検査を検討する。 Shwachman-Diamond症候群、グルコース-6-リン酸触媒サブユニット3と先天性角化不全症、Chediak-Higashi症候群、亜鉛指蛋白Gfi-1（GFI-1）、Wiskott-Aldrich症候群、Hermansky PudlakタイプII、IB型グリコーゲン貯蔵病、WHIM症候群などです。 これらの症候群は現在、遺伝子検査で評価することができ、血液学的所見以外の臨床的特徴を持っています。

  What’s the evidence?

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