Background: 葉酸は中枢神経系の発達に不可欠なビタミンである。 受胎時や妊娠初期に葉酸が不足すると、先天性神経管欠損症になることがある。 成人期の葉酸欠乏は、特徴的な形の貧血（「巨赤芽球性」）を引き起こすことが数十年前から知られている。 最近では、貧血を起こすほどではないが、葉酸の欠乏が、アミノ酸であるホモシステインの高い血中濃度と関連していることが分かってきた。 このような葉酸不足は、食事に含まれる葉酸が十分でないため、あるいは遺伝的変異による葉酸の吸収や代謝の効率が悪いために起こる可能性がある。 従来の葉酸欠乏症の診断基準は、食事による栄養補給の恩恵を受けることができる人々を特定するためには不十分である可能性がある。 血中ホモシステイン濃度の高さは、動脈疾患、認知症、アルツハイマー病のリスクと関連している。 したがって、葉酸（天然葉酸の人工的な化学的類似体）の栄養補助食品は、ホモシステイン代謝に影響を与えることによって、あるいは他のメカニズムによって、加齢や認知症に伴う認知機能低下のリスクを持つ人々の認知機能を改善することができるかどうかに関心が集まっている。 ビタミンB12が不足していると診断されていない人に葉酸を投与すると、神経障害を引き起こす可能性があります。 ビタミンB12の欠乏は、葉酸欠乏症と同じ貧血を引き起こすだけでなく、中枢神経系と末梢神経系に不可逆的な障害を引き起こします。 葉酸はビタミンB12欠乏症の貧血を改善し、診断を遅らせるが、神経障害への進行は防ぐことができない。 このため、葉酸サプリメントの試験では、ビタミンB12を同時に投与することがある。 したがって、葉酸とビタミンB12の併用による明らかな効果は、ビタミンB12単独の効果で「補正」する必要がある。 ビタミンB12と認知機能に関する別のコクランレビューは現在準備中である。

目的 健常高齢者と痴呆高齢者を対象に、ビタミンB12の併用または非併用による葉酸補給が、認知障害の予防や進行抑制にどのような効果があるのかを検討する。

検索方法。 2003年4月9日にCochrane Dementia and Cognitive Improvement Specialized Register Groupで、葉酸、葉酸塩、ビタミンB9、ロイコボリン、メチルテトラヒドロ葉酸、ビタミンB12、コバラミン、シアノコバラミン、認知症、認知機能、認知障害、アルツハイマー病、血管性認知症、混合認知症、比較試験の用語を用いて検索し試験を特定しました。 MEDLINE、EMBASE（いずれも全年齢）を検索し、健常者を対象とした試験を追加で検索した。

選定基準。 健康な高齢者、認知症や認知機能障害を持つ高齢者を対象に、葉酸とビタミンB12の併用または非併用をプラセボと比較した、すべての二重盲検プラセボ対照無作為化臨床試験。

データ収集と解析。 査読者は独立して選択基準を適用し、研究の質を評価した。 1名の査読者がデータを抽出し、分析した。 介入とプラセボの比較では、加重平均差、標準化平均差またはオッズ比を推定した。

主な結果 本レビューの組み入れ基準を満たした無作為化対照試験は4件であった。 1つの試験（Bryan 2002）では健康な女性が登録され、3つの試験（Fioravanti 1997、Sommer 1998、VITAL 2003）では、葉酸欠乏症の診断があるかないかにかかわらず、軽度から中程度の認知障害または認知症の人が登録された。 Fioravanti 1997は、Mini-Mental State Examination（MMSE）とGlobal Deterioration Scaleのスコアで判断される軽度から中等度の認知障害または認知症で、血清葉酸レベルが<3ng/lである人を対象としたものであった。 1つの試験（VITAL 2003）では、アルツハイマー病または混合型認知症による軽度から中等度の認知障害患者を対象に、ビタミンB12と葉酸の併用の効果が検討された。 含まれる試験からの分析では、健康な人、認知障害のある人、痴呆の人の認知と気分のどの尺度においても、ビタミンB12を含む葉酸はプラセボと比較して有益でないことがわかった。 葉酸の効果および健康な参加者：1日750mcgの葉酸を5週間経口投与しても、65歳から92歳の健康な女性19人の認知および気分の指標において、プラセボと比較して有益性は認められなかった。 葉酸の効果と軽度から中等度の認知機能低下または認知症の人：ビタミンB12を含む葉酸と含まない葉酸は、認知機能のどの指標においても、統計的に有意な結果を示さなかった。 Mini-Mental State Examination（MMSE）のスコアでは、1日2mgの葉酸と1mgのビタミンB12を12週間投与しても、プラセボと比較して統計的に有意な効果は認められなかった（WMD 0.39, 95% CI -0.43 to 1.21, P=0.35）。 アルツハイマー病スケール（ADAS-Cog）の認知スコアでは、プラセボと比較して、2mg /日葉酸＋1mg /日ビタミンB12の12週間投与による統計的有意差は認められなかった（WMD 0.41, 95% -1.25 to 2.07, P=4.63 ）。 Bristol Activities of Daily Living Scale（BADL）では、プラセボと比較して、葉酸2mg/日＋ビタミンB12 1mg/日を12週間投与しても、有益性は認められなかった（WMD -0.57, 95%CI -1.95 to 0.81, P=0.42）。 Randt Memory Test（RMT）のサブテストでは、プラセボと比較して、葉酸1日15mgを9週間経口投与した場合の統計的有意差は認められなかった。 1 つの試験（Sommer 1998）では、高用量の葉酸（10mg/日）を不特定期間投与した痴呆患者の 2 つの認知機能タスクにおいて、プラセボと比較して有意な低下が見られたと報告されている。 1つの試験（VITAL 2003）では、1日2mgの葉酸と1mgのビタミンB12を12週間投与することにより、血清ホモシステイン濃度が有意に低下した（P <0.0001 ）。

レビュアーの結論。 高齢の健康な女性において、1日750mcgの葉酸の摂取は認知や気分の指標に有益な効果を示さなかった。 軽度から中等度の認知機能低下と異なる形態の認知症患者において、認知や気分の指標に対する葉酸の有益性はなかった。 葉酸とビタミンB12の併用は、血清ホモシステイン濃度の減少に有効であった。 葉酸は忍容性が高く、副作用は報告されていない。 より多くの研究が必要である。