Amy Dunn, MD：感染性合併症のリスクがある集団があるとすれば、それは血友病患者集団です。 1980年代から1990年代にかけて、血漿を介したHIVや肝炎などの感染症の伝播により、血友病患者集団は大きな打撃を受けました。 濃縮血漿に警戒心を抱くようになったのも無理はない。

血友病に対する遺伝子組換え因子製剤を支持する数多くの主張の中で、多くの人が最初に思い浮かべるのは、安全性の利点でしょう。 血友病患者のために濃縮血漿を1瓶作るだけでも、何千人もの血液ドナーが必要です。 もし患者が日常的に血漿濃縮製剤を服用していれば、数ヶ月、数年、そして生涯にわたって数千人の血液提供者にさらされることになる。 2159>

Guy Young医学博士：HIVの流行は血友病コミュニティにとって恐ろしい災害でしたが、ウイルスの不活性化およびスクリーニング方法の改善により、血漿輸血によるHIVや肝炎の感染はありえないものになりました。 しかし、私たちがまだ知らない新しい感染症があることが、人々の心配の種になっているのではないでしょうか。 繰り返しになりますが、血漿製品がすべての感染因子から安全であると断言することはできないのです。 2159>

小児科医として、私はしばしば、こうした感染症の合併症で亡くなった人々の子供たちを扱っています。 濃縮血漿で子どもを治療することは、親にとってあまりにも大きな負担です。 また、血漿を採取して処理する際の安全対策が、プリオンのような病原体を排除できるかどうかは、今日までわかりません。

ヤング博士。 血友病と診断されたばかりの患者さんで、感染症のリスクを心配されている方には、「最近の血漿製品は完全に安全です」とお伝えしています。 血漿由来のFVIII製剤を介したHIV感染から30年以上、肝炎感染から20年以上経過しています」1 今日、血友病を受け継ぐかもしれない子供を持つ人のほとんどは、家族歴がないか、血漿を介したウイルス感染にかかった家族を知らないのだと思うのですが、いかがでしょうか。

私が新しい患者さんに血漿由来製剤を説明するときのもう1つのポイントは、血漿製剤は、血友病の非常に深刻な合併症であるインヒビターの発症リスクを減らすことができる、ということです。 その推奨は、2015年の米国血液学会年次総会で全体演題として発表され、その後The New England Journal of Medicineに掲載された「Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers」（SIPPET試験）のデータに基づいています2、3 SIPPET試験では、因子補充療法に使用する濃厚製剤の種類と阻害剤の発症が関連しているかどうかを調査しています。 血友病AのPUP251人のうち、125人は血漿由来のFVIIIを含むvon Willebrand factor（vWF）を投与され、126人はvWFを含まない遺伝子組み換えFVIIIを投与されました。

血漿由来の製品を使用したPUPは、遺伝子組み換え因子で治療を受けたPUPと比較して、阻害剤の発現率が約50％低いことが明らかにされました3。

ダン博士：しかし、血漿由来製剤による治療では、濃縮製剤を数ミリリットルしか必要としない遺伝子組み換え製剤と比較して、はるかに大量の点滴製剤が必要です。 ですから、血管の細い小児患者さんに血漿を投与する場合、より大量の血漿を投与するために中心静脈アクセス装置を使用する必要があるかもしれません。 しかし、中心静脈アクセス装置の装着には大きな手術が必要で、麻酔や感染症、装置そのものにリスクが伴います。 血友病の患者さんへの手術が避けられるのであれば、ぜひそうしたいと思います。 小児患者には、より少量の遺伝子組換え製剤を末梢静脈からより簡単に注入することができます。 もう一つ、私が血漿由来製剤を希望するのは、すでにインヒビターが発現している患者さんです。 私たちは、インヒビターを根絶するためにFVIIIを繰り返し投与する免疫寛容導入療法を行う際にも、血漿濃縮製剤を使用しています。 特に、これらの薬剤を高用量で使用する場合や外科的処置の前に使用する場合です。

また、小児は成人に比べて血液量が少ないため、血栓症のリスクは特に高いのです。 2159>

それでも、SIPPET試験の大きな問題は、血漿濃縮製剤を投与された患者において、血漿由来の濃縮製剤がインヒビターを除去しなかったことである。 SIPPETは無作為化比較試験で、血漿由来FVIIIがインヒビターのリスクを減らすという、かなり良いエビデンスを提供しています。

また、免疫寛容療法の成功率が遺伝子組み換えFVIIIよりも高いことを示唆するケースシリーズも発表されていますが、これも直接比較検討されたものではありません。 米国では、毎年400人のPUPがインヒビターを発症し、血友病患者全体の30％しかインヒビターを発症しないため、この種の試験を実施することは困難である。

ダン博士：私たちが本当に解明しなければならないのは、そもそもなぜインヒビターが発生するのか、ということです。 そうすれば、血漿由来因子濃縮製剤にインヒビターの発生を防ぐ効果があるかどうかを判断することができます。 この合併症に関する知識の欠如は、私が最も懸念していることの一つです。 インヒビター形成のメカニズムや、誰がリスクにさらされているのかがわからなければ、どうやって特定の患者さんに最適な治療法を選択すればよいのでしょうか。

血友病は単一の疾患ではありません。 最も多様な遺伝性疾患の一つです。 一卵性双生児間のインヒビター不一致はよく知られており、それ自体では遺伝子変異がインヒビターリスクを予測しないことを示しています。 患者さんの遺伝的な体質だけでなく、もっと多くのことが分かっています。 もちろん、血友病の新しい薬剤がこれらの疑問にどのように影響するかということも、まだ答えられない問題です。 最近、米国食品医薬品局（FDA）がエミシズマブを承認したことで、血友病治療の世界は劇的に変化しようとしている。 血漿と組換え製剤の論争が無意味になるかもしれません。患者さんが若く、出血性合併症がないときにエミシズマブの投与を開始できるようになるかもしれません。 ヤング博士：私もそう思いますし、今後数年間で、皮下投与に移行するにつれて、因子補充療法は徐々になくなっていくだろうと予測しています。 これらの治療法は、濃縮製剤の種類にかかわらず、因子補充製剤よりもはるかに投与しやすいのです。 皮下投与で投与回数が少なくて済むなら、患者さんはその選択肢を求めるでしょうし、ご家族もお子さんにそうしてあげたいと思うでしょう。 因子補充療法が来年なくなるわけではありませんが、今後5年から10年の間に、皮下療法や遺伝子療法がそれに取って代わるかもしれないと思います。 血友病A治療における血漿由来第VIII因子濃縮製剤と遺伝子組換え製剤の比較：遺伝子組換え製剤の方が優れている。 Blood Transfus. 2010;8:292-6.

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. アブストラクト#5。 2015 ASH Annual Meetingで発表；2015年12月6日；Orlando, FL.